发布日期： 2025年03月07日
来源：Current Biology
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卵细胞需要耐力：它们在女性出生前就在体内形成，必须处于待命状态数十年才能有可能在某一天受精。但随着年龄的增长，它们积累了越来越多的DNA损伤。到目前为止，人们还不清楚为什么细胞的修复机制不能修复损伤。马克斯普朗克多学科科学研究所（MPI）的Melina Schuh和Ninadini Sharma领导的研究人员现在通过对老鼠的实验表明，衰老的卵细胞修复DNA的效率低于年轻的卵细胞，而且随着母亲年龄的增长，这种修复变得更容易出错。
根据细胞的类型和功能的不同，人体内的细胞有非常不同的寿命。皮肤细胞每两到四周更新一次。肝细胞可以存活500天。卵细胞的寿命特别长：它们在女性出生前就在体内形成，并且不会自我更新。因此，一个30岁的女人的卵细胞也一样老。
卵细胞修复DNA损伤的能力对于确保其长时间保持功能而不死亡至关重要。为此，卵细胞发展出具有不同修复途径的复杂修复机制。在所有这些途径中，特殊的蛋白质检测到DNA的变化并修复它们。这种机制也负责修复发生在父亲精子和发育中的胚胎中的DNA损伤。尽管存在多种DNA修复机制，但未修复的DNA损伤在老化的卵细胞中积累。到目前为止，人们还不清楚为什么会发生这种情况。
由马克斯·普朗克主任、MPI多学科科学系减数分裂系主任Melina Schuh领导的一个研究小组，现在从DNA损伤和DNA修复机制的角度比较了年轻和衰老的卵细胞。利用高分辨率荧光显微镜，她的团队确定了不同年龄的人类和小鼠卵细胞中DNA损伤的数量，绘制了细胞核中重要的修复蛋白，并分析了它们的活性和相互作用如何随着年龄的变化而变化。“我们发现DNA修复在衰老的卵母细胞中减慢了，”Schuh说。“因此，DNA损伤会在细胞中累积。”
为了更好地理解卵细胞的修复机制，研究人员绘制了卵细胞细胞核中最重要的修复蛋白的“图谱”。这张图显示DNA修复蛋白位于卵细胞的特定区域。“这些隔室相互连接或彼此靠近-表明协调的组装和活动，”Schuh系的前博士生，发表在《Current Biology》杂志上的研究的第一作者Ninadini Sharma解释说。
Sharma补充说：“DNA修复区会随着年龄的增长而发生很大的变化，例如，它们的数量、形态和对DNA损伤的反应。容易出错的修复路径被更频繁地使用，而无错误的修复路径变得更低效。”
除了这些变化，研究人员还发现了衰老卵细胞损伤增加的另一个原因：黏结蛋白的数量随着母亲年龄的增加而减少，导致染色体分离错误。内聚蛋白将姐妹染色体固定在一起，直到它们在细胞分裂过程中准备分开。同时，这种蛋白质对DNA修复至关重要：例如，如果一条DNA链断裂，它可以确保受损部分可以用完整的DNA链作为蓝图进行修复。
但受凝聚力丧失影响的不仅仅是老化的卵细胞。Schuh说：“有趣的是，凝聚力的降低也会导致年轻卵细胞的DNA损伤水平更高，DNA修复速度更慢。显然，不仅是更慢、更容易出错的修复机制，而且随着年龄的增长，凝聚力的下降也会促进DNA损伤的积累和衰老卵细胞的死亡。”
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