YAP1-Nr4a1-AKT/GSK-3β轴介导衰老依赖性阿尔茨海默病病理机制及干预策略

随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病(AD)已成为威胁老年人健康的重大挑战。晚发型AD(LOAD)占全部病例的95%以上，而衰老是其最大风险因素。尽管已知β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白过度磷酸化是AD的两大病理特征，但衰老如何通过分子机制促进AD发生仍不清楚。近年来研究发现，Hippo-YAP1信号通路在调控细胞衰老中起关键作用，而YAP1在AD患者脑组织中显著降低，这为揭示衰老与AD的关联提供了新线索。

华中科技大学同济医学院等机构的研究人员通过系列实验发现，衰老过程中Hippo激酶激活导致神经元YAP1表达下降，进而解除对核受体Nr4a1的抑制，通过AKT/GSK-3β通路促进tau磷酸化和认知功能障碍。该研究不仅阐明了YAP1-Nr4a1轴在AD发病中的核心作用，还通过基因干预证实了其治疗潜力，论文发表于《Translational Neurodegeneration》。

研究采用AAV9介导的基因敲除和过表达技术构建小鼠模型，结合原代神经元培养和Aβ诱导衰老模型。通过Western blot、免疫荧光和ELISA检测蛋白表达，Morris水迷宫(MWM)、新物体识别(NOR)和旷场试验(OFT)评估认知功能，并运用高尔基染色分析树突棘形态。

YAP1在衰老小鼠海马中减少而Nr4a1增加
研究发现17月龄C57BL/6J小鼠和SAMP8 AD模型小鼠海马区YAP1显著降低，伴随Hippo激酶LATS1/MST1磷酸化增强。免疫共定位显示YAP1主要在神经元中减少，而衰老标志物p16在神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞中均增加。

YAP1通过Nr4a1-AKT/GSK-3β轴抑制神经元衰老
在原代神经元中，Aβ处理导致YAP1减少和SA-β-gal阳性细胞增加。YAP1过表达可降低p16/p53水平，恢复AKT(Thr308)/GSK-3β(Ser9)磷酸化，减少tau(AT8)磷酸化。这表明YAP1通过调控Nr4a1下游通路抑制神经元衰老。

YAP1敲除诱发AD样病理改变
2月龄C57BL/6J小鼠海马注射AAV9-YAP1-RNAi后，出现tau磷酸化增强、Aβ1-40/42水平升高和树突棘密度降低。行为学测试显示其空间记忆和识别能力显著受损，模拟了AD早期认知衰退。

YAP1过表达改善SAMP8小鼠病理
3月龄SAMP8小鼠海马注射AAV9-YAP1后，tau磷酸化和Aβ沉积减轻，树突棘密度和PSD95表达部分恢复。MWM测试显示其逃避潜伏期缩短，NOR识别指数提高，证实YAP1激活可改善AD模型认知功能。

Nr4a1调控是关键分子机制
通过AAV-siNr4a1和DIM-C抑制剂干预，发现抑制Nr4a1可逆转YAP1缺失引起的AKT/GSK-3β通路异常、tau病理和认知缺陷。这确立了YAP1-Nr4a1-AKT/GSK-3β轴在AD中的核心地位。

该研究首次揭示衰老过程中Hippo-YAP1通路失活通过Nr4a1介导的AKT/GSK-3β信号紊乱促进AD发生的完整机制。Ling Lei、Yilei Cheng等研究者不仅证实YAP1减少是连接衰老与AD的关键环节，还通过基因治疗策略证明靶向该通路可改善病理表型。这一发现为开发延缓脑衰老和AD治疗的新方法提供了理论依据，特别是YAP1激活联合Nr4a1抑制可能成为有前景的干预策略。研究还提示监测脑内YAP1水平或可作为AD早期诊断的生物标志物。