综述：UFMylation与阿尔茨海默病的多重关联：全面综述

UFMylation通路：从神经发育到神经退行性疾病的关键调控者
作为一种类泛素化修饰（UBL），UFMylation通过E1（UBA5）、E2（UFC1）和E3（UFL1/DDRGK1复合体）级联反应将UFM1共价连接至靶蛋白，其动态平衡由去UFMylation酶UFSP1/2调控。该通路在神经发育中不可或缺，基因突变会导致严重脑发育障碍，而近年研究发现其在AD等神经退行性疾病中同样发挥重要作用。

tau蛋白聚集的新型调控因子
CRISPR筛选研究首次揭示UFMylation通路是tau寡聚化的正向调节因子：抑制UBA5可减少tau在小鼠模型中的传播，AD患者颞叶皮层中UFM1水平与病理性tau（p-tau）呈正相关。单细胞测序显示AD兴奋性神经元中UFMylation组分表达显著下调，而共轭UFM1在AD脑区异常积累，提示UFM1可能通过直接修饰tau或间接影响其降解通路参与AD发病。

DNA损伤应答的守护者
UFMylation通过多重机制维护基因组稳定性：

• UFL1介导MRE11（MRN复合体核心）K282位点UFMylation，促进ATM激活和组蛋白H4修饰
• 肿瘤抑制因子p53的UFMylation阻碍MDM2介导的降解，增强其转录活性
• PARP1 K548位点UFMylation增强其催化活性，稳定复制叉
  AD中tau病理会破坏DNA修复蛋白核转运，而UFMylation异常可能加剧神经元基因组不稳定性，形成恶性循环。

内质网稳态的调节枢纽
UFMylation通过以下途径维持ER功能：

• 分子伴侣P4HB的UFMylation防止其被泛素-蛋白酶体降解
• ERAD关键因子HRD1的UFMylation增强错误折叠蛋白清除能力
• 调控IRE1α-XBP1和PERK-eIF2α-CHOP通路平衡
  AD患者皮质中HRD1蛋白水平显著降低，导致APP和tau降解受阻。UFSP2敲除会诱发ER应激，而AD脑中UFSP2减少可能加剧UPR持续激活。

自噬与ER-自噬的调控开关
UFMylation通过独特机制参与蛋白质质量控制：

• 间接调控SQSTM1/p62的胞质定位
• ATG9A的UFMylation维持线粒体密度和自噬体形成
• 特异性修饰核糖体蛋白RPL26和ER膜蛋白RPN1，启动ER-phagy
  AD患者脑毛细血管中RPN1异常积累，而RPL26免疫活性降低，提示ER-phagy障碍可能参与AD病理。

神经炎症的双向调节器
UFMylation对免疫反应的调控呈现细胞类型特异性：

• 通过抑制LZAP或促进IκBα降解来调控NF-κB通路
• PD-1/PD-L1的UFMylation影响其稳定性，改变T细胞/小胶质细胞活性
• 线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）的UFMylation调控RNA病毒感应
  AD相关风险基因（如TREM2、CD33）多与免疫系统相关，而UFMylation可能通过调节小胶质细胞功能影响Aβ清除效率。

未来展望
尽管UFMylation与AD的关联研究刚起步，其在tau病理、细胞器质量控制和多系统调控中的核心地位已显现。开发神经元特异性UFM1底物鉴定技术、构建条件性敲除动物模型、探索小分子调节剂将成为领域重点。值得注意的是，该通路在多种神经退行性疾病相关通路中的广泛参与，提示其可能成为跨疾病的治疗靶点。