Neuron：意外发现磷酸化对于α-突触核蛋白的正常功能是必要的

科学家已经发现了一种被称为磷酸化α-突触核蛋白的蛋白质，它与帕金森病和路易体痴呆等几种神经退行性疾病有关，也参与了健康大脑中神经元如何相互交流的正常过程。这项研究发表在《神经元》杂志上，部分资金由美国国立卫生研究院下属的美国国家神经疾病和中风研究所(NINDS)提供。

磷酸化是将磷酸离子添加到蛋白质的特定氨基酸或构建块上的过程，在这种情况下是蛋白质α-突触核蛋白。这种添加物可以改变蛋白质的形状，从而改变其活性水平。大多数关于磷酸化α-突触核蛋白的研究都研究了它在某些神经系统疾病中的作用，如帕金森病和路易体痴呆，在这些疾病中，α-突触核蛋白在称为路易体的蛋白质团块中积聚。这些团块被认为对神经元有毒，其中一个流行的假设是α-突触核蛋白的磷酸化引发了这些疾病。

“到目前为止，在大多数研究中，α-突触核蛋白磷酸化的存在被认为是某些疾病的病理学标志，如帕金森病和路易体痴呆，最近，人们对开发阻止α-突触核蛋白磷酸化的药物作为治疗这些疾病的一种方法非常感兴趣。这些发现挑战了目前关于这些疾病如何起源于大脑的假设，并可能为我们如何更好地治疗它们提供见解。”项目主任Beth-Anne Sieber博士说。

加州大学圣地亚哥分校教授、该研究的资深作者、医学博士Subhojit Roy的实验室先前的工作表明，在健康的大脑中，α-突触核蛋白会降低过度的神经元放电，以调节神经元的交流。在探索这一理论的过程中，Roy的团队意外地发现磷酸化对于α-突触核蛋白的正常功能是必要的。

利用分子建模策略观察α-突触核蛋白的结构，Roy和他的同事在博士后研究员Leonardo Parra-Rivas博士的带领下发现，当α-突触核蛋白被磷酸化时，其结构会以一种促进与健康大脑中其他蛋白质相互作用的方式发生变化。此外，他们还观察到在培养细胞和小鼠脑组织中，神经活动的电或化学增加与α-突触核蛋白磷酸化量的增加之间存在关联。这一发现提示突触活性可能与α-突触核蛋白磷酸化有关。

此外，实验表明磷酸化是α-突触核蛋白在组装连接突触囊泡的蛋白质网络中发挥作用所必需的，突触囊泡释放化学物质，使神经元之间和其他细胞之间进行交流，并减缓神经元的活动。因此，磷酸化的α-突触核蛋白几乎作为一种刹车或离合器机制来保持某些神经元回路的活性，这表明它可能在健康的大脑中发挥作用，这在以前没有被研究过。

“事后看来，我们没有以正确的方式看待突触核蛋白磷酸化，以嗅球回路为例，根据我们的数据，它有高水平的磷酸化α-突触核蛋白。鼻子永远不会停止嗅觉，所以它需要一直保持活跃。一种假设是，突触核蛋白磷酸化可能已经进化为一种安全机制，以保护需要过度活跃的神经回路。”

α-突触核蛋白磷酸化在大脑某些区域的持续存在可能反映了这些区域对这种生化状态的需要。需要进一步的研究来了解健康大脑中相对低频率的事件，当其在一生中积累时，如何触发α-突触核蛋白在路易体的病理积累，导致帕金森病和路易体痴呆。此外，设计用于阻断α-突触核蛋白磷酸化的疗法可能需要考虑阻断可能有助于保持神经元在高峰活动期间功能的过程的意外不良后果。

这项工作是由NINDS (NS111978, NS047101)， Farmer Family Foundation，在帕金森研究中调整科学，以及Michael J. Fox Foundation for Parkinson 's Research资助的。