小胶质细胞对非典型神经元的过度反应可能导致自闭症

当人们第一次发现小胶质细胞时，它似乎只是支撑着神经元。但这一初步评估与事实相去甚远。在其他作用中，它们吞噬入侵的病原体，分泌生长因子并修剪不必要的神经元连接。

英国牛津大学圣约翰学院的初级研究员Auguste Vadisiute说，神经元只做一件事，相比之下就比较懒惰了。她说，小胶质细胞是它们的支持系统，是神经元功能的关键调节者。

一些新的证据暗示小胶质细胞是自闭症患者大脑连接改变的关键驱动因素。根据一项新的预印本，缺乏自闭症相关基因SCN2A的小鼠比野生型小鼠有过度活跃的小胶质细胞和更少的神经元连接。研究发现，消耗小胶质细胞可以改善连通性。

来自印第安纳州西拉斐特普渡大学的博士后研究员Jiaxiang Wu说，神经元中SCN2A的缺失——唯一表达该基因的细胞——可以刺激小胶质细胞的活动。他补充说，这项工作为通过控制免疫反应来治疗自闭症“提供了新的视角”。

新加坡免疫学网络的高级首席研究员Florent Ginhoux没有参与这项研究，他说，这些发现还强调了神经元与小胶质细胞相互作用的重要性。(它)揭示了神经元和小胶质细胞之间重要的串扰，而小胶质细胞是疾病的驱动因素。

过去十年的研究表明，过度的小胶质细胞活动可能对大脑产生有害影响。细胞在发育过程中过度激活——可能是由一种妊娠期感染——可能会改变连通性，使人们更容易患自闭症。

为了支持这一理论，根据尸检和现场成像研究，一些自闭症患者有异常多的活跃小胶质细胞。这些细胞——在雄性和雌性老鼠的大脑中表现不同——可能会导致自闭症的性别偏见。

然而，科学家们对小胶质细胞是否起主导作用或仅仅是对改变的大脑状况作出反应感到困惑。到目前为止，证据指向前者。例如，另一项研究发现，在雄性小鼠中，背负过多蛋白质的小胶质细胞会引发类似自闭症的行为。

但其中一些研究存在细微差别或争议。2012年的一项研究表明，骨髓移植——小胶质细胞的来源——逆转了Rett综合征小鼠模型的特征。然而，随后的调查未能重复这一发现。

在这项新的研究中，一小段DNA——被称为“基因陷阱”——将SCN2A的表达减少到典型水平的25%。植入基因陷阱的小鼠表现出学习和记忆问题，突触传递减少。

大脑记忆中枢——海马体的神经元染色显示树突棘较少，树突棘是接收其他神经元信号的微小神经元分支。这些脊椎更有可能处于未成熟状态，形成的突触也比平时少。这些变化早在出生后第30天就出现了，这与小鼠大脑中稳定的小胶质细胞水平一致。

来自SCN2A缺陷小鼠的小胶质细胞也产生了更多的溶酶体——充满消化酶的细胞囊——这表明它们对突触破坏的胃口更大。研究人员发现，用一种破坏小胶质细胞的药物治疗可以部分恢复突触传递和脊柱密度。

研究小组发现，小胶质细胞的反应与人类神经元相似，他们使用由干细胞培养的大脑类器官来表达SCN2A中与自闭症相关的突变。注入这些脑组织的小胶质细胞比注入由未突变神经元组成的类器官的小胶质细胞更活跃，也拆除了更多的突触。

研究负责人、普渡大学药物化学和分子药理学副教授Yang Yang说，这项研究表明，小胶质细胞的活动，而不是SCN2A(一种帮助神经元发送电信号的钠离子通道)的丧失，改变了大脑中的连通性。研究人员于9月在Research Square上发布了预印本。

Ginhoux说:“看到他们能够在人类类器官中概括他们的关键观察结果，这是非常令人着迷的。”但他们可以更进一步，他补充说，通过使用模型系统来了解导致小胶质细胞对非典型神经元产生不良反应的相互作用。

“实验方法是最先进的，”没有参与这项研究的威斯康星大学麦迪逊分校生物心理学名誉教授克里斯托弗·科(Christopher Coe)同意这一观点。但他说，这些发现可能只代表了自闭症人群的一小部分。“真的不止一种类型的自闭症。很可能不会只有一种解释。”

Yang计划研究嵌合小鼠的神经连接，在嵌合小鼠中，SCN2A突变的人类神经元在小鼠大脑内发育。然后，他和他的团队打算修复这个突变，看看小胶质细胞对神经元的反应是否不同。

这项研究和类似研究的发现也表明，小胶质细胞可能是一种治疗靶点，这是一种已经被用于治疗阿尔茨海默病的策略。然而，这种方法将要求科学家在消除细胞有害影响的同时保留细胞的有益作用，这并不容易，Yang说。“还有很长的路要走，但这是一个令人兴奋的领域。”

Yang补充说，他希望更多的研究人员关注小胶质细胞。“当我们研究自闭症时，我们从神经中心开始，”他说。早该给大脑“胶水”应有的作用了。