Science子刊：发现了一种抗体，可以抵御大量致命的蛇毒

斯克里普斯研究所的科学家们已经开发出一种抗体，可以阻止在非洲、亚洲和澳大利亚发现的各种蛇的毒液中产生致命毒素的影响。

2024年2月21日发表在《科学转化医学》杂志上的一篇文章描述了这种抗体，它可以保护老鼠免受黑曼巴和眼镜王蛇等蛇的致命毒液的伤害。这项新研究利用实验室产生的毒素筛选了数十亿种不同的人类抗体，并确定了一种可以阻止毒素活性的抗体。这代表着朝着一种通用的抗蛇毒血清迈出了一大步，这种抗蛇毒血清将对所有蛇的毒液有效。

斯克里普斯研究所免疫学和微生物学助理教授、资深作者 Joseph Jardine博士说:“这种抗体可以对抗一种主要毒素，这种毒素在许多蛇种中发现，每年导致数万人死亡。”“对于中低收入国家的人们来说，这可能是非常有价值的，因为这些国家因蛇咬伤而死亡和受伤的负担最重。”

每年有超过10万人(主要在亚洲和非洲)死于蛇咬伤，这使得它比大多数被忽视的热带病更致命。目前的抗蛇毒血清是通过用蛇毒免疫动物来生产的，每种抗蛇毒血清通常只对一种蛇有效。这意味着必须生产许多不同的抗蛇毒血清来治疗不同地区的蛇咬伤。

Jardine和他的同事们之前研究了针对人类免疫缺陷病毒(HIV)的中和抗体如何通过靶向病毒不能变异的区域来发挥作用。他们意识到，寻找一种通用抗蛇毒血清的挑战与他们寻找艾滋病毒疫苗的挑战相似;就像快速进化的HIV蛋白在彼此之间表现出微小的差异一样，不同的蛇毒有足够的变异，与一种毒液结合的抗体通常不会与其他毒液结合。但就像艾滋病毒一样，蛇毒素也有不能突变的保守区域，针对这些区域的抗体可能会对抗这种毒素的所有变体。

在这项新研究中，研究人员分离并比较了来自多种elapids的毒液蛋白，elapids是毒蛇的主要类群，包括曼巴蛇、眼镜蛇和金环蛇。他们发现，一种被称为三指毒素(3FTx)的蛋白质存在于所有的拉皮蛇中，其中包含的小片段在不同物种中看起来相似。此外，3FTx蛋白被认为是高毒性的，是导致全身瘫痪的原因，使其成为理想的治疗靶点。

为了找到一种阻断3FTx的抗体，研究人员创建了一个创新的平台，将16种不同的3FTx基因放入哺乳动物细胞中，然后在实验室中产生毒素。然后，研究小组转向了一个包含超过500亿种不同人类抗体的文库，并测试了哪些抗体与来自多条带krai的3FTx蛋白结合，这些蛋白与其他3FTx蛋白最相似。这将他们的搜索范围缩小到大约3800种抗体。然后，他们测试了这些抗体，看看哪些抗体也能识别其他四种3FTx变体。在该筛选中发现的30种抗体中，有一种抗体在所有毒素变体中具有最强的相互作用:一种名为95Mat5的抗体。

“我们能够放大对所有这些不同毒素产生交叉反应的抗体的很小比例。这是唯一可能的，因为我们开发了一个平台，可以同时筛选我们的抗体库来对抗多种毒素。”

Jardine, Khalek和他们的同事测试了95Mat5在小鼠身上的作用，这些小鼠注射了来自多带金环蛇，印度吐舌眼镜蛇，黑曼巴和眼镜王蛇的毒素。在所有情况下，同时注射95Mat5的小鼠不仅免于死亡，而且还瘫痪了。

当研究人员确切地研究95Mat5是如何如此有效地阻断3FTx变异时，他们发现这种抗体模仿了3FTx通常结合的人类蛋白质的结构。有趣的是，Jardine先前研究的广谱HIV抗体也是通过模仿人类蛋白质起作用的。

“令人难以置信的是，对于两个完全不同的问题，人类免疫系统已经趋同于一个非常相似的解决方案，”Jardine说。“同样令人兴奋的是，我们可以完全合成一种有效的抗体——我们没有给任何动物免疫，也没有使用任何蛇。”

95Mat5对所有的小蠹虫都有效，但它不能阻止毒蛇——第二类毒蛇的毒液。怡和的研究小组目前正在研究一种广泛中和的抗体，以对抗另一种鳗鱼毒素和两种毒蛇毒素。他们怀疑95Mat5与这些其他抗体结合可以提供广泛的覆盖范围，以对抗许多或所有的蛇毒。

Khalek说:“我们认为，这四种抗体的混合物可能会作为一种通用的抗蛇毒血清，对抗世界上任何与医学相关的蛇。”