Nature子刊：卡波西肉瘤相关疱疹病毒如何诱发癌症

克利夫兰医学中心的研究人员近日发现了卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）诱发癌症的一个关键机制。这种病毒又被称为人类疱疹病毒8型（HHV-8），会引起卡波西肉瘤和原发渗出性淋巴瘤等多种恶性肿瘤。

研究人员发现，KSHV操控了两种酶（CDK6和CAD），重塑了人类细胞产生新核苷酸和处理葡萄糖的方式。感染细胞的生长方式发生了改变，这使得细胞形成肿瘤的风险大大增加。

从机制上讲，病毒激活了一条驱动细胞代谢和增殖的特定通路。在临床前模型中，采用经过FDA批准的乳腺癌药物抑制这一过程，可以减少KSHV复制，阻止淋巴瘤进展，并缩小现有肿瘤。这项成果发表在《Nature Communications》杂志上。

通讯作者、克利夫兰医学中心的Jun Zhao博士表示：“我们的发现具有重大意义：全球10%至20%的癌症是由病毒引起的，随着新发现的出现，这一数字还在不断增加。了解病原体如何将健康细胞转化为癌细胞，可以发现一些漏洞，让我们能够设计药物或利用现有药物，有效治疗与病毒相关的恶性肿瘤。”

与其他疱疹病毒一样，KSHV一开始通常不会引起任何症状，并在初次感染后留在体内。病毒处于休眠状态，受到免疫系统抑制。然而，当免疫力下降时，KSHV就会重新激活，比如老年人、艾滋病患者和接受移植手术者。在这些高危人群中，活跃的病毒会引发侵袭性癌症。

KSHV引发的癌症发病快，侵袭性强，难以治疗。据估计，北美和北欧有10%的人感染KSHV，但这一数字在全球范围各不相同。据专家预测，由于缺乏症状，KSHV常常会漏诊，因此感染率会更高。

为了探究细胞的代谢过程以发现病毒的弱点，Zhao博士与佛罗里达研究与创新中心的科学主任Michaela Gack博士进行了合作。

快速复制的癌细胞会重塑代谢以促进生长。与此同时，大多数病毒不能自己产生能量或必要的分子，因此它们会严重依赖人体细胞。研究人员发现，KSHV劫持了CDK6并使CAD磷酸化，从而激活CAD介导的嘧啶合成和RelA脱氨基介导的糖酵解重编程。它的后果是病毒复制更快，细胞增殖失控。

在临床前模型上，研究人员使用了CDK6阻断药物Palbociclib（一种经过FDA批准的乳腺癌药物）以及一种靶向CAD的化合物。他们发现肿瘤明显缩小，癌症存活率明显提高。在治疗一个月后，大多数肿瘤几乎消失，剩下的肿瘤缩小了80%左右。部分淋巴瘤细胞系的存活率达到100%。

研究团队目前正在更加深入地了解KSHV、CDK6/CAD通路和癌症形成之间的联系。他们计划利用获得的知识来改进他们的试验性药物组合，以便开展临床试验。

“细胞代谢可能被病毒和癌症劫持，从而导致疾病产生，”Zhao博士称。“通过研究这些代谢改写机制，我们的目标是找到病毒性癌症及其他癌症的致命弱点。我很期待看到这项工作的未来。”