肿瘤中的机械约束引导胶质母细胞瘤肿瘤干细胞涌现的空间模式

纽约大学生物医学工程系的陈教授领导的一项新研究发现了机械约束在胶质母细胞瘤中的作用。本研究探讨了GBM中CSCs的机械约束介导的出现和空间模式的潜在机械传导机制。利用二维微图型多细胞模型，他们揭示了Piezo1与局灶黏附、钙粘蛋白和下游细胞骨架机制合作，调节癌细胞对GBM肿瘤微环境中机械约束的机械感知，并指导csc的空间模式。

胶质母细胞瘤(GBM)是起源于胶质细胞的最具侵袭性的脑肿瘤。它的特点是肿瘤微环境中有高比例的癌细胞具有干细胞样特性。这种癌细胞亚群，被称为“癌症干细胞”(CSCs)，是由它们的自我更新和肿瘤启动能力定义的。CSCs与肿瘤发生、转移、对癌症治疗的高耐药性以及患者的低生存率密切相关。尽管它们具有预后意义，但CSCs在GBM中的起源尚未完全了解。CSCs的出现有内在因素和外在因素。 

GBM的一个主要力学特征是肿瘤内部由于刚性颅骨对肿瘤的物理限制而积累的应力。在这种情况下，过度拥挤的肿瘤微环境中的GBM细胞受到影响细胞体和细胞核的机械约束，导致许多细胞改变，如细胞可变形性、牵引力和癌细胞DNA转录。此外，在密闭的肿瘤微环境中产生的机械应力梯度可以机械地诱导不同区域癌细胞的恶性表型，并影响肿瘤内CSCs的出现和空间分布。近年来的研究发现，无论是体外还是体内，CSCs在肿瘤组织中的分布都不均匀。例如，EMT和CSCs优先出现在细胞单层的外周区域。尽管大量证据支持肿瘤微环境中的这些机械线索影响CSC表型和力学，但尚不清楚由于肿瘤机械约束而产生的细胞内和细胞间协同力如何调节GBM中CSC的出现和空间模式。更重要的是，对于GBM肿瘤中引发CSC出现并维持CSC空间异质性的潜在机械敏感信号知之甚少。

在这项研究中，Chen的实验室使用二维(2D)微模式多细胞模型来研究肿瘤中的机械约束对GBM中CSCs的出现和空间模式的影响。他们专门研究了细胞- ecm和细胞-细胞相互作用产生的力之间的相互作用如何指导GBM中CSCs的出现和空间分布。在不同的几何多细胞模式下，外周区域的GBM细胞均表达较高水平的CSC maker。CSCs具有明显的空间分布规律，与密闭环境中产生的机械应力梯度相对应。他们进一步强调了Piezo1机械敏感通道、整合素和钙粘蛋白在调节GBM细胞机械敏感中的协调作用，并证明了Piezo1的上调在GBM细胞向CSCs的表型转换中起着关键作用。这些发现强调了源自细胞收缩性和细胞间相互作用的机械力在确定GBM中CSCs的独特空间模式中的作用，这些机械力来自多细胞组织中的机械约束。