Cell：全新的阿尔茨海默病研究模型有望加速疗法开发

Tau蛋白病（Tauopathies）是一类异质性的神经退行性疾病，特征是Tau蛋白的异常聚集。它包括阿尔茨海默病、额颞叶痴呆等。不过，这类疾病的内在机制仍难以捉摸，部分原因在于缺乏合适的研究模型。

近日，威尔·康奈尔医学院的研究人员开发出一种全新的人类神经元模型，能够模拟Tau蛋白聚集体在大脑中的扩散，这个过程导致阿尔茨海默病和额颞叶痴呆症患者的认知能力下降。通过这种新模型，人们有望发现阻止Tau蛋白扩散的新型治疗靶点。

这篇题为“Human iPSC 4R tauopathy model uncovers modifiers of tau propagation”的论文于4月5日发表在《Cell》杂志上，代表了阿尔茨海默病研究的重大进展。

共同通讯作者、威尔·康奈尔医学院的Li Gan教授表示：“目前没有任何疗法可以阻止阿尔茨海默病患者大脑中Tau蛋白聚集体的扩散。我们的人类神经元模型克服了以往模型的局限性，并揭示了以前未知的药物开发潜在靶点。”

Tau蛋白由MAPT基因编码，可产生六种异构体，包括含有三个（3R）或四个（4R）微管结合区的异构体。Tau蛋白病有三种亚型：3R、4R和3R/4R混合型，它们在冷冻电镜下呈现出不同的Tau细丝结构。

人类诱导多能干细胞（iPSC）可以被诱导成为神经元，从而在实验室中建立大脑疾病模型。然而，人们无法在这些年轻的神经元中建立Tau蛋白传播模型，因为Tau蛋白在衰老大脑中的传播需要数十年。

在这项研究中，研究人员利用CRISPR技术改造了人类iPSC，使其在分化成神经元时表达4R Tau和携带P301S MAPT突变的4R Tau（4R-P301S）。他们发现，4R-P301S神经元会逐渐出现Tau蛋白聚集体扩散、神经元活性异常和前溶酶体通路功能障碍。

“这种模型彻底改变了游戏规则，能够在几周内模拟Tau蛋白在神经元中的扩散，而人类大脑中的这个过程通常需要几十年，”Gan博士说。

为了阻止Tau蛋白传播，研究团队采用CRISPRi筛选技术抑制了1000多个基因，以确定它们在Tau蛋白传播中的作用。他们发现了500多个对Tau蛋白丰度有重大影响的基因，其中包括逆转运复合体VPS29和UFMylation级联反应通路中的基因。

UFMylation级联反应涉及到小分子蛋白UFM1与其他蛋白的相互作用。这一过程与Tau蛋白扩散之间的关联以往并不为人所知。在研究阿尔茨海默病患者的大脑后，研究人员发现UFMylation发生了改变。在临床前模型中，抑制UFMylation所需的酶可以阻止Tau蛋白在神经元中的传播。

共同通讯作者、威尔·康奈尔医学院的副教授Shiaoching Gong表示：“抑制UFMylation可以阻止Tau蛋白在人类神经元和小鼠模型中的传播，这一结果让我们备受鼓舞。”

Gan博士称，许多阿尔茨海默病治疗方法最初在小鼠模型中表现出潜力，但在临床试验中并不成功。有了新的人类神经元模型，她对未来的前景感到乐观。“我们的发现为开发新的治疗方法打开了一扇大门，有望真正改变阿尔茨海默病患者的生活。”