胰腺癌的“黑化”机制：胰腺癌细胞如何适应困难，战胜困难的？

了解癌细胞如何迅速适应用来对付它的恶劣环境并找到生存和壮大的方法，是世界各地癌症科学家的目标。俄克拉荷马大学的研究人员在在最新一期的《Nature Cell Biology》杂志上发表了一项关于胰腺癌如何适应并在高酸性环境中茁壮成长的研究，提高了人们对胰腺癌的认识。胰腺癌仍然是最致命的癌症之一——根据美国国家癌症研究所(National cancer Institute)的数据，胰腺癌的五年存活率略低于13%——而且治疗选择很少。基础科学研究对于继续揭开癌症的狡猾本质至关重要。

肿瘤细胞在恶劣微环境中茁壮成长的能力取决于对环境中可用营养物质的利用。肿瘤微环境是一个由正常细胞、分子和血管组成的生态系统，因为肿瘤细胞失控的生长消耗了大量的葡萄糖，产生过量的乳酸，整体而言，肿瘤微环境是酸性的，不是适合细胞生存的环境。Pankaj Singh博士的研究发现了一系列步骤，使胰腺癌能够利用酸性环境:

• * 胰腺癌相关成纤维细胞(CAFs)是肿瘤中的一种细胞，通过分泌乙酸来调节肿瘤细胞的代谢，这个过程可以通过沉默胰腺癌相关成纤维细胞中的ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)来阻断。

• * 胰腺癌细胞利用乙酸进行“表观遗传重编程”，改变基因的工作方式：胰腺癌细胞的乙酰辅酶A合成酶短链家族成员2 (ACSS2)通过外源乙酸调控动态的癌症表观基因组和转录组，促进癌细胞在酸性微环境中的生存。

• * 其中SAT1的基因被乙酸激活，乙酸/ ACSS2介导SP1蛋白在赖氨酸19残基上的乙酰化，增加了SP1蛋白的稳定性和转录活性，改变多胺稳态，为癌细胞提供了在酸性条件下更好生长所需的工具。

* 遗传或药理学抑制ACSS2-SP1-SAT1轴可减轻小鼠模型中的肿瘤负荷。

这些结果表明，乙酸赋予的代谢灵活性通过ACSS2-SP1-SAT1轴使酸中毒下的癌细胞存活。

“很少有研究试图了解酸化如何影响肿瘤细胞的生存能力，以及肿瘤细胞经历了什么样的适应，使它们能够生长并维持它们的侵袭性，”该研究的主要作者，OU医学院肿瘤科学系教授兼主席Pankaj Singh博士说。”这项研究强调了胰腺肿瘤细胞不是单独行动的事实。它们在其他细胞中有共犯，它们劫持并重新编程，使其对自己有利。通过了解这些机制，我们也许可以提出更好的治疗方法来治疗癌症。”了解帮助肿瘤细胞适应和生长的机制是设计治疗方法的基础，这些治疗方法可以在某个地方阻止这一过程。在这种情况下，有可能用一种药物来靶向SAT1，降低肿瘤细胞在酸性微环境中生长的适应性。Singh博士正在继续他的研究，重新利用一种名为pentamidine的肺炎药物，在小鼠身上测试其降低胰腺肿瘤侵袭性的有效性。