2022-3-14|一周科研精选|Nature发布一种新型Cas9酶

发表在《自然》杂志上的这项研究表明，TDP-43蛋白缺失是如何破坏关键神经元蛋白UNC13A的遗传指令的。几乎所有的ALS病例(97%)和半数的FTD病例都与TDP-43蛋白缺失有关。

令人惊讶的是，该研究发现，一种以前与疾病风险相关的神秘基因变体增加了患病人群中UNC13A基因指令被破坏的可能性，从而加剧了ALS和FTD的风险和严重程度。

TDP-43 loss and ALS-risk SNPs drive mis-splicing and depletion of UNC13A

2.Nature10年后，患者体内仍能检测到CAR-T细胞

2010年，两名血癌患者成为正在进行的CAR-T细胞治疗临床试验的第一批参与者，他们的癌症在那一年获得了完全缓解。10年后的2022年2月2日，该研究所的研究人员在《自然》杂志上发表了研究成果。

结果显示，CAR-T细胞在注入患者体内10年后仍然可以检测到。

随着时间的推移，注入的CAR-T细胞不断进化，导致两名患者中高度激活的CD4+细胞群体的出现，这些细胞继续显示出肿瘤细胞杀伤特性。这是迄今为止对慢性淋巴细胞白血病最长时间的CAR-T细胞治疗记录。

Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells

3.Nature发布一种新型Cas9酶，脱靶效应减少但效率不变

德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员近日开发出一种新版本的Cas9酶。这种酶在用于基因组编辑时不大可能产生脱靶切割，但仍能像野生型Cas9酶一样快速发挥作用。

研究团队重新设计了这种稳定特征，产生了一种称为SuperFi-Cas9的酶。它能像野生型Cas9一样高效切割正确的靶点，但不大可能切割错误的靶点。这项研究成果于3月2日发表在《Nature》杂志上。

Structural basis for mismatch surveillance by CRISPR–Cas9

4.Science新生蛋白如何精准的靶向到内质网

一项合作研究已经发现了一个基本细胞机制的细节:细胞如何产生蛋白质，并在合成过程中将它们运输到内质网(ER)中正确的细胞目的地。研究表明，NAC(新生多肽相关复合体)调节核糖体通道的出口，并介导具有疏水内质网靶向信号序列的新生蛋白与内质网直接转运蛋白(SRP，信号识别颗粒)的接触。

Mechanism of signal sequence handover from NAC to SRP on ribosomes during ER-protein targeting

5.Science：“军警”细胞与感染诱导的自身免疫

每次你被感染，我们认为你的免疫系统会放松它的正常控制，释放所有的病原体识别细胞，在这种情况下，你需要全员待命，即使这意味着一些新兵是暴徒。

一项由斯坦福医学院研究人员领导的新研究发现，一组免疫细胞致力于降低对抗感染但好斗的其他免疫细胞的攻击性。

研究表明，这支“军警”可以防止过分热心的同伴与我们的健康组织打架，并激发自身免疫。

这些免疫细胞被称为KIR+CD8细胞——或者，非正式地，Suppressor-CD8s细胞——它们可能为自身免疫疾病指明了新的治疗方法。

新的研究表明，Suppressor-CD8s并不寻找被病原体感染的细胞。它们专门追踪并杀死自我反应的T细胞，这些T细胞被招募来抵抗感染，但如果不加以控制，它们可能会失控。

6.Cell封面：破解局部热疗减脂机制

作为一种治疗手段，热疗法古已有之。我国中医早已使用药物熏蒸、艾炙、火罐等方法治疗疾病，热疗技术更是具有广泛的临床应用。近年来，热疗法包括桑拿、热瑜伽、热水浴也已被证明可以在一定程度上改善代谢。但全身的热疗可能会增加神经系统与心血管疾病风险，且尚不清楚米色脂肪是否参与热疗代谢。

基于前期研究成果，团队聚焦米色脂肪，联合张强研究员，采用米色脂肪注射基于聚多巴胺纳米颗粒构筑的光热水凝胶，通过红外光照射，实现米色脂肪在温和温度下（41±0.5℃）高效的局部热疗。

通过温敏荧光染料、红外热成像技术，及HSF1脂肪特异性敲除小鼠，测试了米色脂肪局部热疗对脂肪组织及整体代谢的影响，发现局部热疗不仅促进体外培养的米色脂肪细胞产热，在小鼠和人类中，局部热疗也足以激活脂肪组织产热。

并且，研究人员证实了长期局部温和温度热疗可在不影响中枢交感神经系统和免疫系统的情况下，以HSF1依赖的方式抵抗和治疗肥胖，改善胰岛素敏感性和肝脏脂质沉积，并且不产生明显的副作用，说明局部热疗是一种安全的减肥方式。该疗法不仅可以预防和抵抗肥胖，同样可以对重度肥胖小鼠起到治疗作用。

Local hyperthermia therapy induces browning of white fat and treats obesity

7.Nature Biotechnology “tRNA-酶”治疗无义突变罕见病的进展

2022年2月24日，国际生物技术权威期刊《Nature Biotechnology》报道北京大学开创性应用“tRNA-酶”治疗无义突变罕见病的进展。讲述了tRNA疗法的全球研发历史及进展，其中包括北京大学药学院夏青教授开创性应用“tRNA-酶”治疗无义突变罕见病的进展。

夏青教授指出：“这种无义突变抑制策略对于提前终止密码子引起的疾病是通用的，与其它类型的基因药物相比，tRNA 疗法有其独特的优势。”夏青团队专注于研发“工程化tRNA-酶”来推进治疗肌营养不良症和无义突变引起的癌症。对于递送技术，夏青教授强调，因为 tRNA 本身很小，所以不会像其他疗法一样受限于载体的载荷。

目前该团队建立了从头设计工程化 tRNA 和 tRNA-aaRS 正交对的技术平台，进一步提高无义突变疾病的治疗效果，降低其潜在的生物毒性。同时，团队还积极推进 tRNA/tRNA-aaRS 疗法在肌营养不良疾病和无义突变癌症的临床前研究。

tRNA therapeutics burst onto startup scene

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