Nature：首次揭示迷幻药如何与血清素受体相互作用，从而产生潜在的治疗效果

西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine)的研究人员揭示了一类致幻剂与血清素受体结合，并激活血清素受体的复杂机制，从而对患有抑郁症和焦虑症等神经精神疾病的患者产生潜在的治疗效果。在5月8日发表在《自然》杂志上的一项研究中，研究小组报告说，某些致幻剂与大脑中被称为5-HT1A的5-羟色胺受体家族成员相互作用，在动物模型中产生治疗效果。

文章一作Audrey Warren说：“像LSD和裸盖菇素这样的致幻剂已经进入临床试验，并取得了有希望的初步结果，尽管我们仍然不明白它们是如何与大脑中不同的分子靶点结合起来，从而引发治疗效果的。”

“我们的研究首次强调了像5-HT1A这样的血清素受体如何调节迷幻体验的主观效应，并在临床观察到的治疗结果中发挥了潜在的关键作用。”

LSD和5-MeO-DMT(一种在科罗拉多河蟾蜍分泌物中发现的致幻剂)通过5-羟色胺受体5-HT2A介导其致幻作用，尽管这些药物也激活5-HT1A，这是一种治疗抑郁症和焦虑症的有效治疗靶点。

该团队与合著者哥伦比亚大学化学系教授Dalibor Sames博士密切合作，在细胞信号分析和低温电子显微镜下合成并测试了5-MeO-DMT衍生物，以确定最有可能导致药物优先激活5-HT1A而不是5-HT2A的化学成分。这项工作导致发现一种称为4-F, 5-MeO-PyrT的化合物是该系列中最具5-HT1A选择性的化合物。Lyonna Parise博士是伊坎西奈山情感神经科学中心和大脑与身体研究中心主任Scott Russo博士实验室的讲师，随后在抑郁症小鼠模型中测试了该先导化合物，结果显示4-F, 5-MeO-PyrT具有抗抑郁样作用，有效地由5-HT1A介导。

“我们能够对5-MeO-DMT/ 5-羟色胺支架进行微调，以获得5-HT1A界面的最大活性和5-HT2A的最小活性，我们的研究结果表明，5-HT2A以外的受体不仅可以调节迷幻药引起的行为影响，而且可能在很大程度上有助于它们的治疗潜力。事实上，我们对5-MeO-DMT的强大贡献感到惊喜，该药物目前正在几项抑郁症临床试验中进行测试。我们相信我们的研究将有助于更好地理解涉及多种受体类型的致幻剂的复杂药理学。”伊坎西奈山药理学和神经科学助理教授Daniel Wacker博士解释说。

事实上，基于他们的突破性发现，研究人员希望很快就有可能设计出新的迷幻衍生药物，这些药物不具有现有药物的致幻特性。他们的发现提高了他们的期望，他们的先导化合物-最具5- ht1a选择性的5-MeO-DMT类似物-显示出抗抑郁作用，而没有5- ht2a相关的幻觉。

科学家的另一个近期目标是研究5-MeO-DMT对抑郁症临床前模型的影响(考虑到迷幻药的研究限制，涉及5-MeO-DMT衍生物的研究仅限于动物模型)。“我们已经证明，致幻剂具有跨越许多不同受体类型的复杂生理效应，现在我们准备在这一发现的基础上，开发出针对一系列精神健康障碍的改进疗法。”