Nature：新工具带您深入分析大脑等复杂组织

加州大学圣地亚哥分校的研究人员近日发现，大脑中的某些细胞衰老得更快，而且与健康人相比，阿尔茨海默病患者的这些老化脑细胞比例更高。

此外，他们还观察到，某些脑细胞在衰老过程中存在性别差异。与男性皮层相比，女性皮层中“老化”少突胶质细胞相对于“老化”神经元的比例更高。

这些发现得益于一种名为MUSIC（单细胞多核酸相互作用图谱分析）的新技术。它让研究人员能够窥探单个脑细胞的内部，绘制染色质与RNA之间的相互作用，并研究它们如何影响基因表达。

这篇题为“Single-cell multiplex chromatin and RNA interactions in ageing human brain”的论文发表在《Nature》杂志上。

文章通讯作者、加州大学圣地亚哥分校Shu Chien-Gene Lay生物工程系钟声教授表示：“MUSIC是一种强大的工具，可帮助我们更深入地挖掘阿尔茨海默病的复杂性。这项技术有望协助我们揭开疾病背后的新分子机制，从而为靶向性的治疗干预和改善患者预后铺平道路。”

人类大脑中有一个复杂的细胞网络，各类细胞以错综复杂的方式进行交流和互动。在每个细胞内，染色质和RNA等遗传成分在动态地相互作用，决定着关键的细胞功能。

随着脑细胞的生长和衰老，这些相互作用也会发生改变。而且在每个细胞内，这些复合物都会发生很大变化，尤其是在成熟细胞中。然而，揭示这些相互作用的细微差别仍然是一项艰巨的任务。

新开发的MUSIC工具为了解单个脑细胞的内部运动打开了一个窗口。钟教授领导的团队利用MUSIC分析了14位老年供者的大脑样本，特别是人类额叶皮层组织，这些供者的年龄在59岁及以上，一些患有阿尔茨海默病，另一些则没有。

他们发现，不同类型的脑细胞表现出不同的染色质与RNA互作模式。有趣的是，短程染色质相互作用较少的细胞往往表现出衰老和阿尔茨海默病的迹象。

“通过这种变革性的单细胞技术，我们发现有些脑细胞比其他细胞‘更老’，”钟教授解释说。值得注意的是，与健康人相比，阿尔茨海默病患者大脑中的这些老化脑细胞比例更高。

研究人员认为，这些结果有助于开发阿尔茨海默病的新疗法。

共同第一作者、钟教授实验室中的成员Xingzhao Wen表示：“如果我们能鉴定出这些老化细胞中的失调基因，并了解它们在局部染色质结构中的功能，我们还能确定新的潜在治疗靶点。”

研究还发现，脑细胞衰老存在性别差异。在雌性小鼠的大脑皮层中，研究人员发现“老化”少突胶质细胞相对于“老化”神经元的比例更高。作为脑细胞的一种，少突胶质细胞在神经元的周围提供保护。考虑到少突胶质细胞在维持大脑正常功能方面的关键作用，老化细胞的增加可能会加剧认知功能的衰退。

“女性大脑皮层中存在高比例的老化少突胶质细胞，这或许能够帮助人们了解为什么女性患神经退行性疾病和精神疾病的风险增加，”研究人员谈道。

接下来，研究人员将进一步优化MUSIC，利用它来确定导致特定脑细胞加速衰老的因素，比如调节基因和基因回路。“随后，我们将制定策略来阻碍这些基因或回路的活性，目的是延缓大脑衰老，”钟教授说。