Science子刊：第一个使用人类细胞的有效的主动脉瘤3D模型

一项研究表明，密歇根医学院的研究人员利用实验室小鼠的人类细胞，开发出了一种胸主动脉瘤的功能模型，为更有效地了解疾病发展和治疗这种潜在致命疾病创造了机会。

目前还没有治疗胸主动脉瘤的药物，这是一种身体最大的胸腔血管变弱和膨胀的疾病。动脉瘤通常不会引起任何症状，必须通过心内直视手术进行修复。它具有主动脉夹层或破裂的高风险，这可能是致命的。

“几十年来，治疗胸主动脉瘤的候选药物在小鼠动脉瘤模型中取得成功，但在临床试验中未能成功转化为人类，”密歇根大学健康弗兰克尔心血管中心的心脏外科医生和基础科学家Bo Yang博士说。

“我们现在有了第一个使用人类细胞的有效的这种疾病的3D模型。这为药物开发和更有效的筛查开辟了一条新的途径，以便在致命的主动脉夹层或破裂之前阻止动脉瘤。”

为了创建这个模型，研究小组使用了生物工程血管移植物(bvg)。他们从携带导致主动脉瘤的致病变异的患者身上采集血液，提取细胞并将其重新编程为诱导多能干细胞。这些干细胞分化为平滑肌细胞，用于生成bvg，因为平滑肌细胞为血管提供结构支持，对其功能至关重要。然后，他们将这些平滑肌细胞植入到可生物降解的支架上，这是一种管状结构。这些细胞生长了八周，并在此期间取代了降解材料，最终形成了稳定的、自我支撑的移植物。

“基因突变在一个人患胸主动脉瘤的易感性中起着重要作用，”密歇根大学医学院心脏外科博士后研究员、第一作者Ying Yang博士说。

“我们利用基因编辑来操纵人类细胞中的基因，特别是Loeys-Dietz综合征，这是一种以主动脉根部动脉瘤为特征的遗传性疾病。”

为了测试动脉瘤模型的可行性，研究人员使用CRISPR/Cas9基因编辑将致病变异引入正常人类细胞中导致动脉瘤;纠正病人细胞中的变异，培育出健康的血管移植物。将对照组和实验组bvg植入大鼠颈动脉。

随着时间的推移，与健康移植物相比，携带动脉瘤变体的生物工程移植物表现出受损的机械性能和扩张。

当健康血管没有扩张时，转基因移植物生长了大约40%——类似于人类胸主动脉瘤的形成。

研究结果发表在《科学转化医学》杂志上。

密歇根大学医学院心脏外科研究助理教授Dogukan Mizrak博士说:“当我们利用这些生物工程移植物研究Loeys Dietz综合征的发病机制时，我们现在有了一个潜在的平台，可以应用于与胸主动脉瘤和夹层相关的其他致病变异。”

“这是重要的第一步。我们有一个基于人类细胞的模型，这使我们能够更有效地评估旨在治疗这种疾病的药物。”

每10万人中大约有6到10人患胸主动脉瘤。2019年，主动脉瘤和解剖导致美国9000多人死亡。

“我们目前正在探索可以使用我们新的，更有效的模型进行测试的潜在药物，”Eugene Chen医学博士说。

“对于主动脉瘤领域的研究来说，这是令人难以置信的激动人心的时刻。”