阻断IFN-I为何对红斑狼疮没啥效果？原来不同患者有不同的IFN-I/II/III组合激活

约翰霍普金斯医学院的研究人员在一项新的研究中发现了导致狼疮症状和严重程度在个体中表现不同的原因。研究成果发表在《Cell Reports Medicine》杂志上，新发现是了解狼疮背后的生物学机制的关键一步，可能导致临床医生如何治疗患者的转变。

系统性红斑狼疮(SLE)表现出特征之一是体内存在高表达的I型干扰素（IFN）刺激基因（ISG）。干扰素在SLE的发病机制中起着重要作用，并且与疾病的活动性有关。干扰素通常有助于对抗感染或疾病，但在狼疮中过度活跃，导致广泛的炎症和损伤。然而，阻断I型IFN (IFN-I)的临床试验未能治疗SLE，研究人员发现SLE的IFN型水平在临床和转录内型之间存在显著差异。

一些狼疮疗法设计为抑制一种特定的干扰素，即IFN-I。研究人员认为，IFN-II和IFN-III这两种干扰素可能是导致治疗效果不佳的原因。

为了进行调查，研究人员观察狼疮患者身上的IFN-I、IFN-II或III的不同组合以及它们的过度激活。他们从191名参与者中提取了341份样本，以确定三种干扰素组的活性，并使用经过改造的人类细胞系对每种特定干扰素组的存在做出反应来分析样本。通过这个过程，研究人员确定大多数参与者分为四类:仅IFN-I增加的人；IFN-I、II和III联合增加的患者；IFN-II和III联合升高的患者；或者那些干扰素水平正常的人。

研究人员还利用这些发现在干扰素组合和狼疮症状之间建立了一些联系。在IFN-I升高的患者中，狼疮主要与影响皮肤的症状有关，如皮疹或溃疡。IFN-I、II和III水平升高的患者表现出最严重的狼疮症状，通常对器官系统(如肾脏)造成严重损害。然而，并非狼疮的所有症状都与干扰素升高有关。

血凝块的形成和低血小板计数也会影响凝血，但与IFN-I、II或III组水平升高无关。研究人员说，这表明干扰素依赖性和其他生物学机制都参与了这种复杂的疾病。该研究还发现，对与这些干扰素群相关的基因或干扰素特征的基因检测并不总是表明干扰素水平升高。他们计划在未来的研究中对此进行调查。

“多年来，我们已经积累了干扰素在狼疮中发挥作用的知识，”通讯作者和风湿病学家Felipe Andrade博士说，他是约翰霍普金斯医学院的医学副教授。他说，这项研究始于为什么某些狼疮治疗对一些患者无效的问题。“我们看到病人的病情没有好转——我们想知道是否有某些干扰素组参与其中。”

“我们在研究中看到的是，这些干扰素群并不是孤立的，它们在狼疮中作为一个团队工作，可以导致病人不同的疾病表现，”风湿病学家Eduardo Gómez-Bauelos说，他是医学博士，约翰霍普金斯大学医学院的医学助理教授，也是该研究的第一和另一位通讯作者。评估患者的干扰素组合升高可以更好地了解他们对治疗的反应，并允许临床医生将其分组为狼疮的不同临床亚型。