免疫检查点VISTA蛋白结合LRIG1 关闭抗肿瘤T细胞 阻碍癌症免疫治疗

克利夫兰诊所领导的一个由科学家和医生组成的团队发现，免疫检查点蛋白VISTA可以在免疫治疗期间直接关闭抗肿瘤的T细胞并抵抗治疗。该团队的临床前研究，包括使用小鼠模型的工作，表明VISTA可以与T细胞中的一种名为LRIG1的蛋白质结合，LRIG1会发出抑制T细胞复制、存活和功能的信号。LRIG1以前仅被认为会促进骨骼和脂肪的发育。

这种相互作用可以发生在肿瘤细胞和T细胞上的分子之间，健康细胞和T细胞上的分子之间，甚至是同一个T细胞上的分子之间。结果表明，阻断LRIG1的功能可以阻止许多癌症的肿瘤生长。

这些发现是在转化血液学和肿瘤学博士Li Lily Wang实验室的研究人员的另一项发现之后得出的，该发现表明，VISTA通过促进骨髓源性抑制细胞(MDSCs)间接抑制我们的免疫系统，而MDSCs是众所周知的阻断细胞功能的细胞。研究人员在《Science Immunology》期刊上发表了一篇题为《LRIG1 engages ligand VISTA and impairs tumor-specific CD8+ T cell responses.》的论文。文中写道:“在这里，我们鉴定并表征了与VISTA(一种已建立的免疫检查点蛋白)相互作用的T细胞共抑制受体LRIG1……这些结果描述了LRIG1作为抑制性免疫检查点受体的作用，并提出了针对VISTA/LRIG1轴进行癌症免疫治疗的基本原理。”

免疫检查点抑制(ICI)是一种很有前途的癌症治疗方法，可以激活肿瘤免疫并提高患者的生存率。VISTA作为一种负检查点调节器，调节健康细胞的免疫反应，防止它们攻击我们自己的身体，保护身体免受自身免疫问题的影响。

然而，研究小组发现，在免疫治疗过程中，VISTA会损害免疫激活并阻止T细胞攻击癌细胞。虽然研究人员一直致力于在免疫治疗过程中阻止VISTA激活的策略，但由于VISTA的确切工作原理尚不清楚，因此成功的机会有限。VISTA在维持T细胞静息方面起着重要作用，然而，VISTA调节抗肿瘤免疫的分子机制还没有很好地定义。先前的研究“支持VISTA作为抗肿瘤免疫的有效调节剂”，但其“难以捉摸的信号机制阻碍了具有精确作用的VISTA抑制剂的开发，并阻止了与VISTA生物学相关的生物标志物的识别”。

作为他们最新报告的研究的一部分，Wang和同事发现LRIG1作为抑制性VISTA受体。他们的初步研究证实，在T细胞受体(TCR)激活后，LRIG1在小鼠和人类T细胞中高度表达。小鼠研究表明，LRIG1在体内作为T细胞抑制受体介导VISTA的抑制作用。进一步的研究提供了强有力的证据，证明LRIG1会损害肿瘤特异性CD8+细胞毒T淋巴细胞的增殖、存活和效应功能。

当研究小组研究LRIG1在人类癌症组织中的表达时，他们发现在人类黑色素瘤和子宫内膜癌中，肿瘤相关T细胞中的LRIG1表达与免疫治疗耐药性相关。这些结果共同支持了“LRIG1是一种T细胞抑制剂受体，CD8+ T细胞中LRIG1表达升高与对ICI治疗的耐药性有关”的结论。

第一作者Hieu Minh Ta博士说:“研究LRIG1如何在T细胞上作为VISTA受体发挥作用的分子机制，可以为如何成功阻断VISTA提供见解，并改善对现有免疫疗法无反应的患者的临床结果。”另外一位共同第一作者Dia Roy博士补充说:“我们在人类癌症样本中的发现，为LRIG1作为新的免疫检查点疗法的潜在药物靶点的想法提供了信息和支持。”

Wang说:“我们的两项发现解释了VISTA是如何作为一个‘超级恶棍’，在癌症治疗过程中使用许多不同的武器来破坏抗肿瘤反应。”“如果药物开发人员想要提高治疗反应率，充分发挥其潜力，就需要考虑这一点。”

该实验室目前正在与克利夫兰诊所的许多其他临床医生合作，以更多地了解VISTA/LRIG1轴如何调节针对不同癌症类型(包括肺癌和乳腺癌)的免疫反应。他们期望将VISTA特异性抑制剂与现有的免疫疗法相结合，可以减少耐药性和复发，提高癌症患者的生存率。

研究人员指出:“在T细胞中发现LRIG1作为一种与VISTA相互作用的共抑制受体，可能会导致新的癌症治疗方法的发展。”“免疫检查点抑制已经成为突破性的癌症治疗方法，但总体反应率仍然不理想……在几种人类癌症的TIL中检测到LRIG1表达，并与人类黑色素瘤对免疫检查点抑制治疗的耐药性相关。”因此，选择性阻断VISTA/LRIG1轴可能是治疗癌症的有效免疫治疗方法。”