从388名个体的样本看大脑中的基因调控网络

单细胞基因组学为研究大脑等异质性组织提供了一种强大工具。然而，还需要群体规模的队列才能推断变异之间的关联并建立单细胞调控模型。

为此，PsychENCODE联盟的科学家对388名个体的前额叶皮层样本开展了单细胞分析，揭示出脑细胞中基因变异的详细信息，这有望为精神分裂症和阿尔茨海默病等疾病的靶向治疗开辟新的途径。

这篇题为“Single-cell genomics and regulatory networks for 388 human brains”的论文于5月24日发表在《Science》杂志上。同期杂志还发表了PsychENCODE联盟的其他成果。

资深作者、耶鲁大学医学院的Mark Gerstein教授称，之前的研究表明，一个人患上神经精神疾病的可能性与其基因之间存在密切关联。

“与癌症或心脏病相比，遗传和疾病易感性之间的关联在脑部疾病方面要高得多，”Gerstein说。“如果你的父母患有精神分裂症，那么你患上精神分裂症的几率要远远高于父母患有心脏病的情况。这些与大脑相关的疾病有很大的遗传性。”

然而，遗传变异如何导致疾病，目前还不是太清楚。“我们想了解其中的机制。这些基因变异在大脑中做了什么？”Gerstein谈道。

在这项研究中，研究人员对采集自388名个体的280多万个脑细胞进行了多种类型的单细胞实验，包括单细胞核RNA测序、单细胞ATAC-seq和单细胞核多组学分析等。这些个体覆盖精神分裂症、双相情感障碍、自闭症、创伤后应激障碍和阿尔茨海默病患者以及健康对照。

研究人员从这些细胞中鉴定出28种不同的细胞类型。之后，他们分析了这些细胞类型中的基因表达和调控。

在一项分析中，他们能够将基因表达与“上游”调控区域的变异联系起来。“这很有用，因为如果你有一个感兴趣的变异，现在你就可以将它与某个基因联系起来，”Gerstein说。

研究人员还评估了不同个体和细胞类型之间的特定基因（比如与神经递质有关的基因）有何差异，发现不同细胞类型之间的可变性往往高于个体之间的可变性。对于编码药物治疗目标蛋白的基因来说，这种模式更为明显。

“这对药物来说通常是好事，”Gerstein说。“这意味着这些药物只针对特定的细胞类型，而不会影响整个大脑或身体。这也意味着这些药物更有可能不受基因变异的影响，对许多人都有效。”

利用分析产生的数据，研究人员能够绘制出细胞类型内遗传调控网络和细胞间通讯网络，然后将这些网络插入机器学习模型。之后，利用个人的遗传信息，这个模型可以预测他们是否患有脑部疾病。

”由于这些网络被硬编码在模型中，当模型做出预测时，我们可以看到网络中的哪些部分促成了预测，”Gerstein说。“因此，我们可以确定哪些基因和细胞类型对预测来说很重要。这就可以帮助我们提出候选药物靶点。”

他举了一个例子，当模型预测带有特定基因变异的个体可能患有双相情感障碍时，研究人员看到了这一预测是基于三种细胞类型中的两个基因。在另一个例子中，研究人员发现，六种细胞类型中的六个基因对精神分裂症的预测做出了贡献。

此外，研究人员还可以引入基因扰动，看看这会对调控网络和个体健康产生哪些影响。Gerstein认为，这对药物设计或者预览药物或药物组合的治疗效果非常有用。

研究人员表示，这种群体规模的人类大脑单细胞资源有助于促进神经精神疾病的精准医疗，特别是优先选择与细胞类型有关的候选基因和药物靶点。