两项新研究：神经精神疾病分子生物学的重要新见解

在美国国立卫生研究院(National Institutes of health)于2015年建立的心理健康研究项目PsychENCODE Consortium的保护下，西奈山的一个科学家团队通过在5月24日周五的《科学》特刊上发表的两项新研究，发现了神经精神疾病分子生物学的重要新见解。这些调查是与其他主要研究中心的同事一起进行的，包括迄今为止对精神分裂症患者大脑进行的最大规模的单细胞分析，以及首次绘制的大脑调节成分的人口规模地图，该地图为精神健康障碍的发病机制提供了重要的见解。

“我们迫切需要为精神分裂症和其他严重精神疾病患者开发治疗方法的新方向，”两项研究的资深作者、医学博士Panos Roussos说：“我们现在有了技术和方法，可以比以往任何时候都更深入地研究神经精神疾病的生物学，我们相信，通过我们最新的研究，我们在这一领域取得了重大进展。”

自PsychENCODE项目启动以来，来自西奈山的数十名科学家与来自其他14个研究机构的同事们已经确定了数百种新的精神障碍风险基因，包括精神分裂症、自闭症谱系障碍和双相情感障碍。这项研究还揭示了大脑发育过程中的关键时间窗口，在这个时间窗口中，这些基因对疾病过程的影响最大。

2018年，PsychENCODE第一阶段的研究结果发表在《科学》杂志上。这些研究主要基于从以前的工作中收集的分子数据。最新的研究开辟了新的科学领域，西奈山领导的《科学》杂志上的两篇论文证明了这一点:

利用来自140个个体的468,000个单细胞转录组的高分辨率数据集，研究人员寻找细胞类型特异性精神分裂症失调的基因、途径和调节因子。结果是对与精神分裂症相关的分子改变有了更全面、更详细的了解——实际上，是对精神分裂症转录病理的重新定义。

“虽然我们在所有检测到的细胞类型中观察到基因变化表达，但大多数发生在神经元群体中，特别是超过四分之三的兴奋性神经元，它们构成了大脑神经元的大部分，”Roussos博士说，这项合作包括来自麻省理工学院和哈佛大学的合作伙伴，这使得该团队能够比较来自不同患者群体的独立发现，以验证它们在一个数据集与另一个数据集之间的一致性。

“在确定了分子变化之后，我们能够在一个层次上识别驱动许多这些变化的转录因子。”“这使我们能够确定重要的上游监管机构，这些监管机构可以作为药物开发的目标。”

这项对患有和不患有神经精神疾病的个体的大脑样本的研究产生了迄今为止最大规模的人类大脑表观遗传学分析。这反过来又导致了大脑调节成分及其与心理健康状况的潜在联系的人口规模地图。

“我们现在可以开始了解个体之间的遗传变异如何影响表观遗传调节，”伊坎西奈山精神病学、遗传学和基因组科学讲师、该研究的主要作者Biao Zeng博士说。“随着基因治疗领域的不断进步，广泛的精神和神经疾病的风险基因位点与人类大脑调节区域的联系在治疗应用方面具有很大的前景。”

Zeng博士补充说，值得注意的是，CRISPR等基因组编辑技术可以潜在地靶向调控元件并修改其活性，从而有可能将调控机制恢复到疾病前的状态。他指出:“人口规模的规律组研究与基因调控的进步相结合，无疑将为未来治疗大脑疾病提供重要的新途径。”

参与PsychENCODE联盟的西奈山实体包括弗里德曼脑研究所、西维尔自闭症研究与治疗中心、精神病学系、明迪奇儿童健康与发展研究所、遗传与基因组科学系、纳什家族神经科学系和伊坎数据科学与基因组技术研究所。