李素霞课题组揭示氯胺酮快速抗抑郁的启动机制

抑郁障碍是全球精神障碍所致疾病负担的首要原因，已成为全球重大公共卫生问题。其主要临床特征为显著而持久的心境低落，常会造成不同程度的功能损害，影响患者的工作、学习和社会生活，严重时可导致自杀。现有抗抑郁药物治疗起效慢，且对30-50%患者无效或疗效不佳。近年来，多项临床研究显示，低剂量的氯胺酮能够快速有效地缓解抑郁症患者的抑郁症状和自杀观念，其显著效果在给药后的110分钟内即可显现，并且药效可以维持至少一周。尽管氯胺酮在治疗抑郁症方面效果显著，但其发挥作用的具体分子机制，尤其是其快速启动机制尚未完全明确。

2024年5月27日，北京大学中国药物依赖性研究所李素霞团队在《Pharmacological Research》杂志在线发表了题为“Dynamic regulation of phosphorylation of NMDA receptor GluN2B subunit tyrosine residues mediates ketamine rapid antidepressant effects”的一项研究，揭示了氯胺酮快速抗抑郁的启动机制。

NMDA受体在突触内外的定位和磷酸化对于神经环路功能具有重要意义。正常生理条件下，突触后膜上FYN磷酸化含2B亚基的NMDA受体（NR2B）中GluN2B亚基的酪氨酸残基1472（Tyr1472）位点，募集PSD-95增强NMDA受体表达。同时，突触外膜的STEP61使GluN2B在Tyr1472位点去磷酸化，抑制NMDA受体的激活。然而，关于氯胺酮是否通过影响NMDA受体磷酸化稳态的动态调节来实现其快速抗抑郁作用，目前尚不清楚。研究团队利用慢性不可预见性轻度应激的动物模型发现，慢性应激导致大鼠内侧前额叶皮层NR2B在突触内、外的磷酸化稳态失调，从而引发大鼠出现抑郁样行为。具体表现为，慢性应激导致谷氨酸释放增多溢出至突触外，激活突触外膜上的NR2B，导致STEP 61被切割成STEP 33，而STEP 33不能使突触外膜NR2B 的GluN2B亚基Tyr1472位点去磷酸化。同时突触后膜上FYN磷酸化GluN2B的Tyr1336位点，促使NR2B的内化。

进一步研究发现，氯胺酮通过恢复突触内、外NR2B的酪氨酸磷酸化稳态，特别是恢复突触外膜上STEP 61的表达，在突触外抑制NR2B的酪氨酸磷残基过度磷酸化，同时增强突触后膜的NR2B活性，启动其快速抗抑郁作用。

该研究首次系统地阐明了氯胺酮通过调节突触内、外NR2B磷酸化稳态启动快速抗抑郁作用的机制，提出了恢复NR2B磷酸化平衡的新型抗抑郁策略。这些发现为开发快速、安全、副作用小的抗抑郁药物提供了新的思路和靶点，具有重要的研究意义和应用前景。

该研究工作得到国家自然科学基金面上项目（81871071）的资助，北京大学中国药物依赖性研究所硕士研究生王可、谭璇和丁楷模为本论文的并列第一作者，李素霞副研究员为通讯作者。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2024.107236

(中国药物依赖性研究所）