肿瘤的分子开关与谱系可塑性

德克萨斯大学西南医学中心的研究人员报告说，两个基因串联工作在塑造前列腺癌细胞的身份和行为及其对治疗的反应中起着关键作用。该研究结果发表在《Cancer Discovery》杂志上，为癌细胞如何逃避目前的标准治疗提供了至关重要的见解，并为开发新的前列腺癌治疗方法提供了潜在的靶点。

穆平博士，分子生物学助理教授，德州大学西南分校Harold C. Simmons综合癌症中心成员，是Deborah and W. a .“Tex”Moncrief, Jr.医学研究学者。

“我们的研究揭示了一种新的遗传和分子过程，它控制着肿瘤细胞如何改变它们的类型和对治疗的反应，”研究负责人、分子生物学助理教授、德克萨斯大学西南分校Harold C. Simmons综合癌症中心成员Ping Mu博士说。“这些重要的发现增强了我们对导致耐药性的原因的理解，并引入了治疗前列腺癌的新方法。”

根据美国癌症协会的数据，几乎每8个男性中就有1个会在他们的一生中患上前列腺癌，使其成为男性中最常见的癌症。

前列腺癌的适应能力已被证明是一个巨大的挑战，治疗耐药性正在成为一个重大障碍。晚期前列腺癌，包括转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，由于其对常规治疗，如雄激素受体(AR)抑制剂，产生耐药性的能力而特别困难。

这种抗性可能是由于谱系可塑性而产生的，在谱系可塑性中，癌细胞经历了“身份转换”，使它们能够逃避靶向治疗。谱系可塑性允许癌细胞从雄激素受体(AR)信号驱动的原始管腔谱系切换到替代谱系，如神经内分泌或干细胞样表型，这些谱系对最初设计用于靶向其先前身份的AR靶向治疗具有抗性。

在这项研究中，研究人员发现锌指蛋白397 (ZNF397)的缺乏是前列腺癌细胞这种转化的关键触发因素。这种缺陷促使细胞生长从依赖AR信号(管腔谱系)转向增加依赖涉及基因Ten - 11易位2 (TET2)的活性，该基因编码一种调节DNA甲基化的酶，这是一种关键的表观遗传机制。因此，这种转变使癌细胞更加灵活和适应性强，最终使它们对靶向AR信号的治疗产生抗药性。

该研究还揭示了TET2在驱动表观遗传重布线中的关键作用，这有助于前列腺癌的谱系可塑性和治疗耐药性，揭示了前列腺癌细胞如何通过表观遗传重编程来适应。此外，该研究表明，抑制TET2可以逆转ZNF397缺陷肿瘤对AR靶向治疗的耐药。通过基因和药理学灭活TET2，研究人员有效地逆转了ZNF397缺陷肿瘤对AR靶向治疗的耐药性。

该研究建立在Mu实验室之前的研究基础上，进一步了解了谱系可塑性和耐药机制，并为针对前列腺癌谱系可塑性驱动的治疗耐药的个性化治疗策略铺平了道路。

Mu博士说:“通过药物靶向TET2来逆转这种耐药性的可能性，为开发晚期前列腺癌患者的治疗方法提供了新的途径。这些见解可能会导致临床试验测试TET2抑制剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者，潜在地改善治疗效果并提高生存率。”