科学-转化医学：新方法有望治疗额颞叶痴呆

额颞叶痴呆是一种目前无法治愈的脑部疾病，会导致记忆丧失、语言障碍和性格改变。在5-12%的病例中，疾病是由颗粒蛋白前体（progranulin）的减少引发的。

颗粒蛋白前体的功能缺失突变是造成额颞叶变性（FTLD）并伴有TDP-43阳性包涵体的主要风险因素。这会引起脑部炎症、神经元死亡以及中枢神经系统的大量功能紊乱。因此，目前正在开发多种治疗策略，以恢复中枢神经系统中的颗粒蛋白前体。

慕尼黑大学医学院和德国神经退行性疾病中心的科学家与美国Denali Therapeutics公司密切合作，现在已经开发出一种治疗方法，可以替代大脑中缺失的蛋白质。他们在《Science Translational Medicine》杂志上发表了这项研究结果。

研究人员将颗粒蛋白前体插入腺相关病毒（AAV）的基因组中。接下来，研究小组将改造后的病毒注射到FTLD-GRN小鼠模型的血液中。

共同通讯作者、慕尼黑大学的Anja Capell博士解释说：“病毒以肝细胞为目标，然后肝细胞大量产生颗粒蛋白前体，并将其释放到血液中。”这种方法不需要将病毒直接注射到大脑中，从而避免了产生重大副作用的风险。

为了让这种外周溶液发挥作用，研究人员必须使用一种技巧来突破血脑屏障，因为屏障通常会阻碍血液和大脑之间的生物分子交换。Denali Therapeutics公司开发出一种大脑转运载体，可以非常有效地穿越这一屏障。

“注射一次病毒后，我们检查了症状是否减轻，”慕尼黑大学中风和痴呆症研究所的Dominik Paquet教授说，他也是文章的通讯作者。结果发现，蛋白质降解缺陷、不溶性有毒蛋白沉积、大脑炎症、运动障碍和神经元死亡的症状都大大减少了。

“下一步，我们在干细胞模型中研究这种方法是否可以移植到人类身上。”同样地，这种疾病的症状也明显减轻了。通过这种方法，研究人员能够证明，在临床前试验中，使用替代疗法可以治疗基于颗粒蛋白前体部分缺失的额颞叶痴呆。

慕尼黑大学生物医学中心的Christian Haass教授称：“这项研究也表明了加强与领先生物技术公司合作的重要性，这样我们才能尽快将研究成果应用于临床实践，并造福患者。”