Nature：哪一条DNA链受损会影响细胞的突变图谱？

癌症基因组是各种突变过程的产物，而这些突变往往积累了数十年之久。爱丁堡大学、剑桥大学和德国癌症研究中心的科学家们近日分析了肿瘤在接触诱变化学物质后的分子演化过程。

这篇题为“ Strand-resolved mutagenicity of DNA damage and repair ”的论文于6月12日发表在《Nature》杂志上。

DNA受到化学物质损伤后，受损和未受损的DNA链在细胞分裂过程中彼此分离。细胞通常不会立即修复DNA损伤，病变会在数轮的细胞分裂中持续存在。受损的DNA可以被特殊的聚合酶（移损聚合酶）复制。

然而，这些酶会随机掺入核苷酸或直接跳过受损的核苷酸。因此，子细胞呈现不同的突变图谱。研究人员将其称为“病变分离（lesion segregation）”。这会导致肿瘤等克隆细胞群出现复杂的突变模式，并有望揭示癌细胞从其“祖先”那里继承了哪些受损的DNA链。

由爱丁堡大学的Martin Taylor、剑桥大学的Duncan Odom以及德国癌症研究中心的Sarah Aitken领导的研究团队探究了DNA损伤和DNA修复的不对称性是如何产生的。他们特别想弄清楚，DNA两条链中的哪一条受损会对突变率产生影响。

尽管DNA的两条链是对称的，但它们在许多方面都有所不同：只有一条链被读取到RNA中，在复制过程中，两条链的复制机制不同，修复酶的可及性也不同。

研究团队用小鼠模型来研究二乙基亚硝胺（DEN）是如何损伤肝细胞并最终导致肝癌的。这种物质对人类和动物都有致癌作用，常用于诱导肝脏病变。它经过CYP2E1代谢产生乙醛和烷基化产物，产物与DNA加合诱导突变。

在这项研究中，他们采集了98只小鼠的237个肿瘤，分析了超过700万个突变。与预期相反，他们发现尽管DNA两条链（前导链和滞后链）的复制过程不同，但它们的突变率却没有显著差异。

他们还发现，在遇到损伤时，这两个过程以相同的效率招募相同的损伤旁路机制。这与紫外线诱导加合物的不对称链耐受性形成鲜明对比，并有助于人们了解细胞如何处理吸烟和癌症治疗造成的DNA损伤。

在持续未修复的DNA损伤位点上，几种不同突变的积累可用来测定整个基因组中的修复效率，分辨率达到单核苷酸水平。

研究人员发现，DNA损伤诱导的突变在很大程度上取决于DNA可及性对修复效率的影响，而不是损伤发生的位置。

最后，他们还揭示了特定的基因组条件，这些条件通过破坏“核苷酸切除修复”的保真性来积极驱动促癌突变的发生。

共同通讯作者、剑桥大学的Duncan Odom博士总结道：“我们的研究结果揭示了DNA损伤产生、耐受和修复的链不对称机制如何为癌症基因组的进化奠定基础。”