Cancer Res:一种罕见癌症的惊人起源


  发布日期: 2024年06月21日

  来源:AAAS

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Cancer Res:一种罕见癌症的惊人起源

确定许多癌症的病因是非常困难的,而且许多癌症似乎有不止一个起源。然而,纤维板层癌(FLC)是科学家们认为他们已经确定的一种疾病。

FLC是一种罕见的、目前无法治愈的疾病,主要攻击儿童、青少年和年轻人的肝脏。FLC是由19号染色体上的一个小缺失导致两个基因融合引起的,这是2014年在洛克菲勒的桑福德·m·西蒙(Sanford M. Simon)的实验室发现的,他自己十几岁的女儿埃拉娜(Elana)不仅在几年前被诊断出患有肝病,而且是发现这种融合的团队的负责人。

一个基因是DNAJB1,它产生促进细胞内稳态的热休克蛋白,另一个基因是PRKACA,它产生蛋白激酶A (PKA)的催化亚基,PKA是细胞代谢功能的关键。激酶的改变可以修饰许多其他分子,与许多癌症的发生有关。

在过去的十年里,人们认为这种融合在PKA中产生了弗兰肯斯坦式的变化,从而在细胞中造成了严重破坏。现在,西蒙实验室的研究人员有了一个惊人的发现:这种融合蛋白的行为就像正常的激酶一样。但是含有催化亚基的细胞会产生过多的激酶——这才是真正的罪魁祸首。

“实际上是一种叫做PKA的蛋白质的过度表达导致了癌症,”第一作者Mahsa Shirani说,他是西蒙领导的细胞生物物理实验室的博士后。“这些发现有可能揭示各种癌症的途径,并提供新的治疗可能性。”

研究人员在《癌症研究》杂志上发表了他们的研究结果。

缺乏抑制

Shirani在新墨西哥州立大学(New Mexico State University)生物化学家芭芭拉·莱昂斯(Barbara Lyons)实验室攻读博士学位并担任助教时,她的研究目标就是更深入地了解融合基因的机制。莱昂斯对FLC的研究是受她儿子被诊断出患有这种疾病的驱使。像伊莱娜·西蒙和其他许多病人一样,她的儿子杰克逊·克拉克(Jackson Clark)也暂停了自己的生活,在西蒙的实验室里研究这种疾病。他在实验室发表的第一篇文章是去年发表的。克拉克在佛罗里达州立大学去世了。

在目前的研究中,Shirani使用质谱、生物化学和免疫荧光分析了FLC患者的肿瘤组织样本,以量化患者肿瘤组织中的蛋白质水平。她还将它们与正常肝组织进行了比较。

深入研究后,她发现肿瘤细胞存在分子失衡:催化蛋白数量的增加超过了通常抑制和定位前者的抑制蛋白数量。这种过剩对细胞有两个深远的影响。其一是PKA的活动在不受控制的情况下增加。另一种解释是PKA现在可以自由地在细胞内移动,在它通常无法进入的地方造成严重破坏,包括细胞核。

Shirani的研究结果表明,重要的是活性催化亚基取代其抑制成分,而不是激酶本身的结构变化。

在测试这一理论时,研究人员发现,他们可以通过增加正常激酶的数量,在人类肝细胞中重现这种疾病。他们还发现,一些患者有一个完全不同的基因融合到同一个激酶的前端,PRKACA,这表明疾病的实际原因不能归因于添加到激酶的额外片段。

“我们表明,与PRKACA基因融合的是什么并不重要。它可能是DNAJB1或ATP1B1,也可能什么都不是——只是PRKACA蛋白表达量高。”“每种情况都会导致相同的癌症表型。”

研究人员使用一种独特的工具证实了他们的发现。在过去的十年里,西蒙实验室一直运营着纤维板层组织库。当研究人员重新检查他们的样本时,他们遇到了四个看起来像纤维板层的病人,但没有与PRKACA融合。相反,他们发现的唯一变化是抑制蛋白的缺失,这提供了更多的证据,证明催化亚基相对于其调节成分的数量是疾病形成的关键因素。

治疗基线

Shirani说,这一发现可能会导致FLC在手术切除肿瘤之外的第一个治疗方法。(普通肝癌患者可用的治疗方法对FLC无效,因为FLC具有完全不同的分子结构。)

一种想法是在DNAJB1蛋白上找到药物抑制剂可以结合的结合位点。另一种是抑制PKA的表达。该实验室目前正在研究这两种可能性。

Shirani说,后一种方法可能具有超越FLC的潜力,因为PKA失调与许多其他疾病有关。例如,导致库欣综合征的肾上腺肿瘤是同一个催化亚基PRKACA突变的结果。(这一发现是洛克菲勒基金会主席理查德·p·利夫顿(Richard P. Lifton)在2014年发现的。)

与潜在的FLC治疗一样,关键是在蛋白质生产的间歇泉破坏细胞之前,干扰PKA生产的下游信号过程。

Shirani还建议,测量突变基因产生的蛋白质水平可能是更好地了解各种癌症的第一步:“也许蛋白质水平或位置的增加本身就是原因。”

Simon说,这些发现可能还阐明了疾病的一般发病机制——这是研究罕见疾病的许多重要原因之一,因为它们影响的人很少,所以通常被认为是微不足道的。

“研究它们有很多很好的理由,”他说。“许多罕见疾病都有非常精确的特征,这使得取得快速进展成为可能,这些结果通常可以推广到常见疾病。例如,我们从研究罕见的儿童癌症视网膜母细胞瘤中了解了‘肿瘤抑制因子’的概念。”

“我还认为,当我们更精确地定义疾病时,我们发现许多被认为是单一疾病的疾病实际上是不同罕见疾病的集合,它们具有一些共同的特征或机制,”他补充说。

 

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