发布日期： 2024年06月24日
来源：Brain Research
文章内容
阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，是痴呆症的主要原因，痴呆症包括认知能力下降、记忆力丧失，最终无法完成日常任务。据估计，全球有5500万人患有痴呆症，仅日本就有440万人患有痴呆症，根据政府数据，到2060年，这一数字预计将攀升至650万。
由于阿尔茨海默病难以捉摸的本质，治疗或延缓这种使人衰弱的症状是非常困难的。确切的原因尚不清楚，可能涉及从遗传到生活方式的多种因素，而且由于这种疾病的进行性，一旦症状开始影响日常生活，有效治疗往往为时已晚。
然而，由名誉教授高桥智之(Tomoyuki Takahashi)领导的前冲绳科学技术研究所(OIST)细胞和分子突触功能部门的一组研究人员，现在已经在寻找治疗这些症状的可行方法方面取得了进展，使我们走上了在阿尔茨海默病不可逆转地损害大脑功能之前拯救大脑功能的道路。他们的研究结果最近发表在《Brain Research》杂志上。
“我们成功地逆转了小鼠阿尔茨海默病的症状，”该研究的第一作者、现任OIST神经计算单元成员Chia-Jung Chang博士解释说。“我们用一种小的合成肽PHDP5实现了这一目标，它可以很容易地穿过血脑屏障，直接瞄准大脑的记忆中心。”
阿尔茨海默病的一个核心因素是大脑突触的健康。突触是大脑中神经元之间的连接点，信息通过包裹在突触囊泡中的化学神经递质从一个神经元传递到另一个神经元。这些囊泡必须不断地回收以确保稳定的供应，而囊泡回收过程的一个重要步骤是蛋白质动力蛋白的膜回收(内吞作用)，它将囊泡从细胞膜上“切断”。动力蛋白存在于整个神经元中，或自由存在，或与构成细胞骨架的微管结合。
这里的关键拮抗剂是蛋白tau，它在正常情况下参与稳定微管。然而，在阿尔茨海默病的早期阶段，tau蛋白开始与微管分离。由于可以自由获取，tau过度组装新的微管，有效地从细胞中抽真空动力蛋白，使其无法进行内吞作用的最后一步。随着阿尔茨海默氏症的发展，累积的tau聚集成神经原纤维缠结，这是该疾病的标志——当这些缠结在脑部扫描中显示出来时，治疗这种疾病往往为时已晚。
OIST的研究人员特别关注动力-微管相互作用，他们之前已经证明了使用合成肽PHDP5在体外抑制这种相互作用的积极作用。目前在OIST突触生物学部门工作的Zacharie Taoufiq博士是该论文的第二作者，他解释说:“通过阻止动力蛋白和微管之间的相互作用，PHDP5确保动力蛋白在循环过程中可用于囊泡内吞噬，这可以恢复突触内神经元之间在早期阶段失去的通信。”
利用转基因小鼠，研究人员现在已经在体内显示出同样的恢复效果。Chang博士说:“我们很高兴看到PHDP5显著地挽救了小鼠的学习和记忆缺陷。这一成功突出了靶向动力-微管相互作用作为阿尔茨海默病治疗策略的潜力。”
由于PHDP5通常抑制动力-微管相互作用，研究人员修改了肽，包括细胞穿透肽，这使得治疗可以通过血脑屏障不完全发育的鼻腔进行，并且靠近大脑的记忆中心，海马体。通过这种方式，肽将以比其他给药方法更高的浓度递送到海马体，同时也最大限度地减少了身体其他部位的潜在副作用。
如果在相对较早的阶段用PHDP5处理突触，可以逆转动力-微管相互作用造成的损伤，从而使转基因小鼠具有与健康小鼠相当的学习和记忆能力。虽然这种肽不能治愈阿尔茨海默氏症，但对动力-微管相互作用的抑制可以显著延缓认知能力的下降，达到在正常寿命内可能不会影响健康人的程度。
受到这些结果的鼓舞，现在由Taoufiq博士领导的研究小组，由来自OIST不同部门的专家组成，正在继续他们的治疗工作。Taoufiq博士在突触生物学单位工作，他正在努力改进肽本身及其在体内的功能。正如他所说:“我们希望增加大脑中PHDP5的数量，以达到更好的效果，同时尽量减少副作用。”与此同时，在神经计算部门工作的Chang博士正在努力引入人工智能，以获取更多、更可靠的数据:“我们正在利用OIST内部不同领域的专业知识来改进我们的研究。”
与此同时，该团队正在与OIST创新部门合作，将肽通过生产管道。Taoufiq博士解释说:“我们希望制药公司参与进来。他们有必要的药理学专业知识，也有能力进行人体试验，把我们的肽转化为可行的治疗方法。”
虽然从研究到药物的历程是出了名的漫长，从论文到处方平均需要20年的时间，但研究人员仍然非常热情。正如Chang博士所说：“冠状病毒疫苗向我们表明，可以在不牺牲科学严谨性和安全性的情况下快速开发治疗方法。我们不期望这个进展会这么快，但我们知道政府——尤其是日本政府——想要解决阿尔茨海默病，这种病影响了很多人。现在，我们已经了解到，如果在早期阶段进行治疗，有可能有效地逆转认知能力下降。”
虽然他现在已经从OIST退休，但Takahashi教授开始了这个项目，并一直运营到该部门关闭。“在这项研究中，与之前的研究一起，我们已经阐明了动力-微管(MT)相互作用在阿尔茨海默病(AD)中的病理意义，其中突触功能明显受损。在转基因AD小鼠模型中，动力蛋白- mt抑制剂PHDP5可修复脑切片中tau积聚引起的突触功能障碍，并可将学习和记忆缺陷逆转至正常水平。这种体内效应是稳健的，因为它在双盲试验中可重复，并且在两种类型的模型小鼠中是一致的。显然，下一个关键步骤是将PHDP5提交到阿尔茨海默病治疗试验的1-4期测试，这将是最好的制药公司执行。我们强烈希望我们的肽能够通过测试，在没有太多延迟的情况下到达AD患者那里，并拯救他们的认知症状，这是患者及其家人最关心的问题。”
The microtubule-dynamin binding inhibitor peptide PHDP5 rescues spatial learning and memory deficits in Alzheimer’s disease model mice
交流讨论
PNAS新研究挑战了关于大脑大小进化的旧观念
PNAS：饥饿激素瘦素可以以一种不依赖于瘦素受体的方式指导神经发育
线粒体能量关闭不会导致细胞死亡，而是引发炎症
