Nature Medicine：基因变异可能是糖尿病差异的原因！

6月25日发表在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上的一篇报道称，非洲血统人群中常见的一种基因变异与糖尿病并发症(包括糖尿病视网膜病变)的风险增加有关。 

研究人员发现，携带G6PDdef变异基因的人可能会延迟糖尿病的诊断和预防糖尿病并发症所需的治疗，因为它与HbA1c水平降低有关，HbA1c是一种广泛使用的血糖水平临床指标。 

该论文总结道，检测导致G6PD缺乏症的基因变异可能会改善临床医生诊断和治疗糖尿病的方式，从而有助于减少长期观察到的欧洲和非洲血统个体之间糖尿病并发症的差异。 

这项多机构研究由范德比尔特大学医学中心(VUMC)、弗吉尼亚州田纳西河谷医疗系统和美国退伍军人事务部的百万退伍军人计划(MVP)、埃默里大学医学院和约瑟夫麦克斯韦克利兰亚特兰大退伍军人医疗系统牵头。 

“这一发现可能会改变美国和世界各地数百万糖尿病患者的治疗方式，”该论文的共同通讯作者、医学硕士Todd Edwards博士说。两人都是VUMC的教员，隶属于VA田纳西河谷医疗保健系统。 

医学副教授爱德华兹说:“还需要做更多的工作，比如卫生经济学和政策研究，以及临床试验，以建立利用这些知识预防糖尿病并发症的最佳方法。”“现在这个过程可以开始了。”

 全球有超过4亿人患有G6PD缺乏症。尽管大多数MVP参与者是男性，但数百万携带G6PDdef变异的女性患糖尿病并发症的风险也会增加。 

“虽然这一发现可能会影响数百万人管理糖尿病的方式，但它也强调了在生物医学研究中纳入不同人群的重要性，”该论文的第一作者、美国国立卫生研究院(NIH)国家环境健康科学研究所博士后研究员Joseph Breeyear博士说。 

“通过纳入代表性不足的个体，我们可以识别影响健康结果的遗传变异”。 

糖尿病性视网膜病变，即视网膜血管和眼球后部神经的损伤，可导致永久性视力丧失，以前曾被认为与被称为单核苷酸多态性(snp)的遗传变异有关，但这些关联主要是在欧洲和亚洲血统的个体中进行的研究。 

在美国，糖尿病视网膜病变的估计患病率从非西班牙裔白人的24%到非西班牙裔黑人的34%不等。

 为了更好地理解为什么一些糖尿病患者会患视网膜病变，而另一些则不会，研究人员对超过19.7万名糖尿病患者进行了一项联合祖先全基因组关联研究(GWAS)，其中包括超过6.8万名糖尿病视网膜病变患者。 

该研究是迄今为止对糖尿病视网膜病变遗传性进行的最大的基于snp的血统分层估计，包括了前所未有的非西班牙裔非洲血统的个体-超过46,000人。 

研究人员利用了来自百万退伍军人计划、英国生物库、VUMC生物库(称为BioVU)、波士顿麻省总医院布里格姆生物库的电子健康记录和基因组数据，以及2019年一项研究的汇总统计数据。 

他们还调查了G6PDdef对美国国立卫生研究院(nih)赞助的控制糖尿病心血管风险行动(ACCORD)临床试验参与者中糖尿病并发症风险的影响，该试验评估了10,000多名2型糖尿病成年人严格控制糖尿病对心血管事件的影响。 

他们的分析发现，在ACCORD试验中，尽管接受了降低HbA1c水平的标准治疗，但非西班牙裔非洲血统的G6PDdef个体与没有这种变异的个体相比，患两种糖尿病并发症(糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病)的可能性明显更高。 

目前的研究发现了9个以前未报道的位点，或染色体上的位置，它们与糖尿病视网膜病变有关，包括一种进化适应性遗传变异，可能解释糖尿病并发症的一些种族差异。 

G6PDdef变异导致葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏。这种基因变异只在非洲和一些亚洲人群中常见，可能是为了防止严重的疟疾而进化出来的。

 它与较短的红细胞寿命有关，这会降低HbA1c水平，但不会降低血糖水平。这种“不匹配”可以掩盖高血糖的真实程度:在携带G6PDdef突变的个体中，HbA1c水平系统性地低估了血糖水平。 

基于这种基因变异的普遍性，研究人员估计，在美国，超过25万非西班牙裔非洲人的糖尿病患者可能有一定程度的G6PD缺乏症。 

这些数据与之前的一项研究大致一致，该研究估计，由于G6PDdef变异，美国有多达65万非西班牙裔非洲人的糖尿病可能被诊断得很晚，或仍未被诊断出来。 

研究人员总结说:“通过全面的筛查……以及随后的标准治疗，可能针对葡萄糖而不是HbA1c目标，仅在美国就可以避免近12%的非西班牙裔非洲人糖尿病视网膜病变病例和9%的糖尿病神经病变病例。” 

VUMC妇产科助理教授Giri指出，HbA1c作为高血糖的标志在大多数人身上都很有效，但对于影响酶功能的遗传疾病(如G6PD缺乏症)患者来说就不那么有效了。 

“如果HbA1c没有广泛用于糖尿病的筛查和管理，我们可能不会观察到这样的发现，”他说。 

18个研究小组参与了这项研究，其中包括6个隶属于退伍军人事务部的研究小组。