Nature：癌症发生两个关键阶段的新见解

人体内的正常细胞是如何发展成具有侵袭性的癌细胞的？根据中心肿瘤模型，癌症的发展是一个进化过程。当癌症基因中随机分布的突变在单个细胞中积累时，这会逐渐扰乱细胞分裂和其他细胞特性，直到控制程序失控。因此，这些细胞的增殖速度比邻近细胞快，导致不受控制的增殖——即所谓的突变细胞的克隆扩增。在表面看起来正常的组织中，克隆扩张阶段是肿瘤发生的两个关键阶段中的第一个。

独特的基因程序驱动癌症的发展

由苏黎世大学(UZH)再生医学研究所(IREM)的Ataman Sendoel领导的一个国际研究小组发现，一种独特的信号程序不仅是人类上皮细胞(如皮肤和食管、膀胱或结肠粘膜)克隆扩增的一般驱动因素，而且还有助于细胞的预后，它还有助于细胞诱发肿瘤，并介导表皮干细胞的侵袭特性。

Sendoel补充说:“我们的研究结果表明，TNF-α信号程序在肿瘤发生的关键阶段是正常上皮细胞向恶性癌细胞转化的主要驱动因素。”

克隆扩增传统上被视为癌症的前兆。突变的细胞克隆可以占据组织的大片区域，有效地重塑整个器官。然而，最近的研究揭示了一个更复杂的情况：在衰老的人体上皮细胞中，克隆扩增的发生率之高令人惊讶。事实上，人体上皮组织是一个镶嵌体，由源自单个上皮细胞的细胞群组成。但克隆扩增并不总是有害的。有时，它们甚至有助于预防肿瘤。

分析了整个上皮组织中的150个癌基因

为了阐明为什么只有某些上皮细胞克隆最终会转化为恶性肿瘤，研究人员详细研究了上皮癌症，如鳞状细胞癌，这是第二常见的恶性皮肤肿瘤。他们开发了一种单细胞CRISPR技术，使他们能够以单细胞精度记录整个上皮组织中的克隆扩增。这是同类研究中规模最大的体内研究，为癌症基因突变如何改变细胞行为提供了系统的见解。

Sendoel说:“我们专注于上皮肿瘤中150个最常突变的癌症基因，并通过分析所有活性基因，在每种细胞类型的克隆扩增和癌症形成过程中跟踪它们的命运。”

研究小组发现了一种独特的TNF-α(肿瘤坏死因子α)程序，这是一种在炎症和细胞通讯中起关键作用的信号通路。在正常上皮细胞的克隆扩增过程中，TNF-α信号由周围环境提供，包括巨噬细胞等免疫细胞，并帮助积累癌基因突变的细胞增殖。一旦这些细胞积累了太多的驱动突变，它们的恶性转化就开始了——肿瘤就开始了。“有趣的是，在癌症形成过程中，一些癌细胞开始产生自己的TNF-α，这促进了对周围组织的入侵，这是肿瘤发生的第二个关键步骤，”博士后研究员、该研究的主要作者Peter Renz解释说。

早期发现和潜在治疗的新可能性

根据研究人员的说法，了解正常组织和肿瘤中克隆扩增的差异和相似之处可能会为这些肿瘤类型的早期检测、预防和治疗提供新的策略。

Sendoel强调:“我们的研究结果表明，靶向肿瘤坏死因子-α信号的癌症特异性分支可能为上皮性癌症患者提供一种有希望的治疗途径。”此外，不同的TNF-α信号也与肿瘤的侵袭性有关:癌症特异性基因程序越活跃，患者的生存率越短。因此，这些发现为评估上皮癌患者的预后提供了一个潜在的生物标志物。