Science Advances：古老的病毒助推了现代的癌症

在人类基因组中，除了约两万个蛋白质编码基因外，你还会发现数千万年前感染灵长类祖先的病毒留下的痕迹。这些古老的搭便车者被称为内源性逆转录病毒，长期以来被认为是惰性或者“垃圾”DNA，没有任何破坏能力。

然而，科罗拉多大学博尔德分校的研究人员发现，当这些病毒被重新唤醒时，它们将会在协助癌症存活和发展方面发挥关键作用。研究还表明，沉默某些内源性逆转录病毒可以使癌症治疗效果更好。

通讯作者、科罗拉多大学生物前沿研究所助理教授Edward Chuong表示：“我们的研究表明，这些古老的病毒感染可能会对现在的疾病产生重大影响，但一直以来，很少有研究人员注意到这一点。” 

这篇题为“Endogenous retroviruses mediate transcriptional rewiring in response to oncogenic signaling in colorectal cancer”的论文于7月17日发表在《Science Advances》杂志上。

增强子的灵感来源

之前的研究表明，大约8%的人类基因组是由内源性逆转录病毒（ERV）组成的，它们嵌入我们祖先的细胞中，诱骗宿主复制并携带它们的遗传物质。随着时间的推移，它们逐渐渗透到精子、卵子和胚胎中，将它们的DNA像化石一样烙印在后代身上，并塑造了进化过程。

Chuong等人发现，尽管它们不能再产生功能性病毒，但内源性逆转录病毒可以充当“开关”，打开附近的基因。有些病毒对胎盘的发育做出了贡献，有些则激发了我们对COVID-19等现代病毒的免疫反应。

“很多研究表明，这些内源性逆转录病毒可以被驯化，为人类造福，但却没有很多研究表明它们可能会对我们造成伤害，”他说。

为了探索这些病毒在癌症中的作用，Chuong联合实验室的助理研究员Atma Ivancevic分析了公开数据集中21种人类癌症的基因组数据。

他们发现，一种被称为LTR10的内源性逆转录病毒在肺癌和结直肠癌等癌症中显示出惊人的高水平活性，这种病毒在大约3000万年前感染了一些灵长类动物。对数十名结直肠癌患者的肿瘤开展进一步分析后，他们发现LTR10在其中约三分之一的患者中激活。

当研究团队利用CRISPR基因编辑工具敲除或沉默LTR10所在的序列时，他们发现一些可促进癌症进展和生长的关键基因也下调了。

“我们看到，当你在癌细胞中沉默这种逆转录病毒时，它会关闭附近的基因表达，”Ivancevic说。

小鼠实验也得到了类似的结果：当敲除肿瘤细胞的LTR10“开关”时，关键的促癌基因（包括XRCC4基因）也被关闭了，治疗后肿瘤体积缩小。

“我们知道癌细胞表达了很多不应该被激活的基因，但没有人真正知道是什么让它们被激活，”Chuong说。“事实证明，许多开关都来自这些古老的病毒。”

对癌症治疗的启示

值得注意的是，内源性逆转录病毒似乎打开了MAPK通路中的基因，这条通路在许多癌症中高度活化。研究表明，现有的药物（也就是MAPK抑制剂）可能是通过抑制内源性逆转录病毒开关而发挥作用的。

Chuong怀疑，随着年龄的增长，人们的基因组防御系统会崩溃，让古老的病毒重新苏醒，并导致其他健康问题。

“疾病如何在细胞中表现出来，这一直是一个谜，”Chuong说。“内源性逆转录病毒不是故事的全部，但它们可能是其中一个重要的部分。”