大脑中的真菌感染会产生类似阿尔茨海默病的变化

通过动物模型，贝勒医学院和合作机构的研究人员发现了真菌白色念珠菌如何进入大脑，激活脑细胞中促进其清除的两种独立机制，并且对理解阿尔茨海默病的发展很重要，它产生β淀粉样蛋白(Ab)样肽，这是淀粉样前体蛋白的有毒蛋白质片段，被认为是阿尔茨海默病发展的中心。这项研究发表在《Cell Reports》杂志上。

“我们的实验室有多年研究真菌的经验，所以我们开始在动物模型中研究白色念珠菌和阿尔茨海默病之间的联系，”贝勒大学富布赖特病理学教授、病理学、免疫学和医学教授David Corry博士说。“2019年，我们报道了白色念珠菌确实会进入大脑，在那里它会产生与阿尔茨海默病非常相似的变化。目前的研究扩展了这项工作，以了解分子机制。”

“我们的第一个问题是，白色念珠菌是如何进入大脑的?我们发现白色梭菌产生一种叫做分泌天冬氨酸蛋白酶(Saps)的酶，这种酶可以破坏血脑屏障，让真菌进入大脑，从而造成损伤，”第一作者、Corry实验室儿科博士后科学家Yifan Wu博士说。

接下来，研究人员问道，真菌是如何有效地从大脑中清除的?

Corry和他的同事们之前已经证明，白色念珠菌的脑部感染在健康的老鼠身上10天后就会完全消失。在这项研究中，他们报告说，这种情况的发生要归功于真菌在被称为小胶质细胞的脑细胞中引发的两种机制。

Wu说:“真菌用来打破血脑屏障的汁液也会将淀粉样蛋白前体蛋白分解成Ab样肽。这些肽通过一种叫做toll样受体4的细胞表面受体激活小胶质脑细胞，这种受体使真菌在大脑中的负荷降低，但不能清除感染。”

白色念珠菌也产生一种叫做念珠菌素的蛋白质，这种蛋白质也通过另一种受体CD11b与小胶质细胞结合。“念珠菌素介导的小胶质细胞激活对于清除大脑中的念珠菌是必不可少的，”Wu说。“如果我们取消了这一途径，真菌就不能再有效地在大脑中被清除。”

Corry说:“这项工作可能为阿尔茨海默病的发展提供了一个重要的新拼图。目前对这种情况的解释是，这主要是大脑中有毒的Ab样肽积累导致神经变性的结果。主流的想法是这些肽是内源性产生的，我们自己的大脑蛋白酶会分解淀粉样蛋白前体蛋白，产生有毒的Ab肽。”

在这里，研究人员表明Ab样肽也可以从不同的来源-白色念珠菌产生。这种常见的真菌在阿尔茨海默氏症和其他慢性神经退行性疾病患者的大脑中被检测到，它有自己的一套蛋白酶，可以产生与大脑内源性产生的Ab样肽相同的肽。

Corry说:“我们认为，大脑中具有多种与念珠菌相关的神经退行性疾病特征的Ab肽聚集体，包括阿尔茨海默病、帕金森病和其他疾病，可能是由大脑和白色念珠菌共同产生的。动物模型的这些发现支持进行进一步的研究，以评估白色念珠菌在人类阿尔茨海默病发展中的作用，这可能会导致创新的治疗策略。”

Yifan Wu et al. Toll-like receptor 4 and CD11b expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis. Cell Reports, 2023