线粒体蛋白在胶质母细胞瘤和治疗耐药性中起关键作用

胶质母细胞瘤是影响成年人的最常见的脑肿瘤类型，不幸的是，仍然无法治愈。在一项新的研究中，研究人员已经证明了一种特定的线粒体蛋白在胶质母细胞瘤中起着重要作用，因此可以用作减少肿瘤的潜在靶点。

“胶质母细胞瘤因其致命性而臭名昭著。其中一个主要的挑战是它会侵入性地扩散到整个大脑。我们有兴趣了解是什么驱动了这个过程，以确定新的治疗策略，”Brendan Harley (RBTE领导者/EIRH)说，他是Robert W. Schaefer化学和生物分子工程教授。

在目前的研究中，研究人员专注于线粒体含有蛋白2的螺旋结构域，也被称为CHCHD2。这个复杂的名字指的是蛋白质的结构，它的亚基像绳子一样盘绕在一起。

研究人员首先查看了癌症基因组图谱胶质母细胞瘤数据库，看看他们是否能发现CHCHD2水平与癌症相关的任何模式。在577个样本中，他们发现，与非肿瘤组织相比，CHCHD2基因在肿瘤细胞中的表达更高，在恶性胶质瘤的晚期病例中表达更高。

“我们还了解到，在人类中，编码CHCHD2的基因与编码7号染色体上的表皮生长因子受体(EGFR)的基因密切相关。该蛋白的突变版本在50%以上的胶质母细胞瘤患者中被发现，”动物科学免疫生理学教授、该研究的通讯作者雷克斯·加斯金斯(RBTE)说。

当数据库的结果显示携带EGFRvIII突变的患者中CHCHD2表达最高时，研究人员意识到了解这两种蛋白之间的相互作用对于了解胶质母细胞瘤的进展至关重要。

为了证实他们的假设，研究人员观察了CHCHD2对小鼠肿瘤生长的影响。他们将含有CHCHD2和突变EGFR的小鼠与不含CHCHD2但仍有突变EGFR的小鼠进行了比较。第一组小鼠平均存活了17天，而第二组存活了25天。研究人员发现，早死的老鼠有更多的肿瘤生长浸润周围的脑组织。

虽然很明显这些蛋白相互作用，但它们如何影响胶质母细胞瘤的进展尚不清楚。根据他们的实验，作者提出了几种机制。

第一种可能是CHCHD2降低了突变EGFR对细胞毒性药物的敏感性。胶质母细胞瘤患者只能存活15-20个月，尽管他们接受了一系列的治疗程序，包括使用替莫唑胺进行化疗。研究人员使用这种药物并测试了具有突变的EGFR蛋白和CHCHD2的细胞和仅具有EGFR的细胞。他们发现，当细胞不含CHCHD2时，它们对替莫唑胺更敏感。研究人员认为，这一结果突出了CHCHD2作为一个潜在的治疗靶点。

另一种可能性是CHCHD2影响EGFR刺激胶质母细胞瘤侵袭的方式。研究人员利用水凝胶在大脑中复制肿瘤微环境，发现携带CHCHD2和突变EGFR的细胞都能够生长并侵入周围区域。当氧气水平较低时，这种侵袭尤为明显，这是胶质母细胞瘤细胞从肿瘤侵入大脑时常见的情况。

数据还表明，CHCHD2深刻地影响细胞代谢，研究人员通过不同的生化测试证明了这一点。Gaskins说:“这是一篇多方面的论文，使用了患者数据、人类细胞系和胶质母细胞瘤小鼠模型。”“我们所有的数据都是一致的，我们可以研究这些机制中的任何一种，看看它是否解释了肿瘤中发生的事情。”

研究人员有兴趣弄清楚为什么这些细胞的侵入能力会发生变化，特别是在低氧条件下。他们还想测试这些结果是否适用于其他类型的胶质母细胞瘤，这些胶质母细胞瘤可能没有EGFR突变。

“这项研究表明，CHCHD2在胶质母细胞瘤进展中的作用被低估了，但它可能是一个重要的新目标，因为我们试图改善临床结果，”哈雷说。“这种蛋白质可以根据环境改变行为的想法是有价值的。我们希望研究人员能够开始确定基于这种关键蛋白质的新治疗策略。”