Nature子刊揭示关键癌症蛋白的结构秘密

科学家们利用先进的研究技术发现了一种蛋白质的隐藏区域，这种蛋白质由于危险的突变而与人类癌症有着巨大的联系，科学家们为这种蛋白质的研究注入了新的活力。

Ras家族的蛋白质是一种启动多种细胞生长、分裂和分化的酶，它们的基因已被确定为人类最常发生突变的癌症相关基因。这项研究的主题是K-Ras蛋白，它与75%的ras相关癌症有关。

俄亥俄州立大学(Ohio State University)的研究人员首次检测到这种蛋白质结构的一部分，这是以前用标准实验室工具无法观察到的，揭示了与蛋白质突变相关的特征和相互作用，这种突变使细胞进入永久分裂状态——这是一种典型的癌症特征。

“我们知道这些突变是一个严重的问题:它们会导致死亡，”俄亥俄研究学者、俄亥俄州立大学化学和生物化学教授、资深研究作者Rafael Brüschweiler说。“我们知道结构生物学可以为这些突变的机制提供独特的见解，并可以刺激寻找潜在的治疗方法。

“我们现在对这种蛋白质的作用有了更全面的了解，这意味着我们可以开始考虑如何在它处于突变形式时中和它。从这个意义上说，信息就是力量，这些信息现在就在那里，所以我们和其他研究人员可以利用它并开始假设。”

这项研究最近发表在《自然结构与分子生物学》杂志上。

尽管已有关于K-Ras及其与细胞健康相关分子的关键功能关系的知识，但这种蛋白质一直被认为是“不可药物”的，因为它的结构——无论是正常形式还是突变形式——隐藏了其结构中最有希望作为治疗靶点的位置。在设计此类药物时需要精确——以错误的方式干扰蛋白质可能比突变引起的疾病造成更大的危害。

“K-Ras是癌症研究的圣杯——可能是世界上研究最多的生物分子之一，因为它在许多癌症中起着至关重要的作用，但这也是一个巨大的挑战。”

研究人员在2019年报告了一项技术，该技术可以观察到移动太慢而无法通过标准核磁共振(NMR)光谱检测到的蛋白质。一年后，该团队决定开始将这些发现应用于寻找K-Ras的秘密藏身之处。

标准的核磁共振可以跟踪快速作用的蛋白质，但在更长的运动和相互作用时间尺度上存在问题，而用于定义蛋白质结构的x射线晶体学在更少的运动和更多的时间下表现更好。Rafael Brüschweiler和同事们可以同时考虑K-Ras的动态特性以及它与反应性配体(GTP)的相互作用，首先从隐藏区域检测微弱信号，然后优化核磁共振实验来增强这些信号。

这项研究揭示了K-Ras结构中的两个“开关”区域——引人注目的是，它们都位于最危险突变发生的蛋白质环附近——这在以前是不可见的。该团队还建立了蛋白质“骨干”的复杂结构动力学行为，该行为放大了靠近开关的附加特征。主链对于理解蛋白质的结构特性是至关重要的——从那里，表征氨基酸侧链“相对简单”，br<e:2> schweiler说。

实验还进一步阐明了正常蛋白及其突变形式的不同之处:在正常情况下，当K-Ras与两个伙伴分子中的第一个结合时，它会更活跃，并保持对多种细胞功能的适当控制，包括恢复到非活性状态。一旦发生突变，K-Ras就会停留在活跃期，永不休息。

“我们需要活跃的细胞，但在某些时候它们必须停止。否则，就像从来没有把脚从汽车的油门上移开一样——在某些时候，你需要把脚移开，因为它开得太快了。”“这是最基本的问题，这些突变会诱发细胞的不间断活动。”

随着突变相关开关区域的特征，研究人员有了新的药物靶点，可以在不妨碍K-Ras基本细胞功能的情况下抑制突变。

Rafael Brüschweiler说:“开关和开关相互作用的相关区域是新的候选区域，我们现在可以对其进行前所未有的详细监测。”“这可能不会在一夜之间改变世界，但这是一种全新的知识，有可能影响人类的健康。”

Brüschweiler对接下来可能发生的事情有自己的想法，比如描述现有药物如何与蛋白质相互作用。他的团队和其他人未来的工作将得到一台新的核磁共振仪器的支持，该仪器的磁场为1.2千兆赫兹，这将是美国最强大的核磁共振仪器，该仪器刚刚抵达俄亥俄州立大学。该中心于2019年获得了美国国家科学基金会(National Science Foundation) 1760万美元的资助，该基金会也支持这项新研究。    

共同作者包括Alexander Hansen, Xinyao Xiang, Chunhua Yuan和Lei Bruschweiler-Li，他们都来自俄亥俄州立大学校园化学仪器中心核磁共振设施或化学与生物化学系。