ISM2196:一种人工智能协助开发的WRN抑制剂 靶向晚期转移性微卫星不稳定性(MSI)癌症

Insilico Medicine(“Insilico”)是一家临床阶段生成人工智能(AI)驱动的生物技术公司宣布以合成致死性策略为指导，在人工智能Alchemistry帮助下设计出了一种可能是同类最佳的小分子WRN抑制剂 ISM2196，靶向晚期转移性微卫星不稳定性(MSI)癌症。

Werner解旋酶(WRN)是RecQ解旋酶家族的一员，在维持基因组完整性和促进DNA损伤修复中起关键作用。最近的研究发现，WRN缺失会选择性地损害微卫星不稳定性（MSI-H）癌细胞的生存能力（注意不是微卫星稳定(MSS)癌细胞），这表明WRN是MSI-H肿瘤的合成致死靶点。在20多种不同类型的癌症中——特别是结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌和其他癌症中，可观察到MSI-H状况，全球每年诊断出数十万例。

ISM2196是一种新型的、有效的WRN抑制剂，是在Alchemistry的帮助下设计的，Alchemistry是Chemistry 42的最新模块之一。Alchemistry通过利用非平衡转换来准确快速地计算蛋白质配体复合物的结合自由能，从而增强了药物研发。在开发WRN程序的过程中，大多数预测化合物的活性都优于参比化合物。Insilico的科学家进一步整合并分析了候选分子在Alchemistry排名、ADMT活性和PK/PD性质的结果，从而能够快速选择有前途的分子进行合成和测试。

ISM2196在临床前研究中显示出令人鼓舞的结果，在多种癌症模型中显示出强大的体内抗肿瘤功效，包括结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌。此外，它还显示出良好的药物样特性，包括出色的体外ADMET谱，良好的体内暴露，低清除率，以及多种临床前物种的最佳口服生物利用度。这些发现突出了ISM2196作为治疗MSI-H肿瘤的同类最佳WRN抑制剂的潜力。Insilico在AACR 2024期间披露了部分关键的临床前数据。

“尽管免疫检查点抑制剂已被批准用于治疗MSI-H肿瘤，但很大一部分患者对现有疗法没有反应，而且一部分患者患有药物毒性问题。WRN抑制剂有望成为有希望的新型治疗选择，”Insilico Medicine联合首席执行官兼首席科学官Feng Ren博士说。我们正在进行ISM2196的IND研究，并期待与经验丰富的合作伙伴合作，将候选药物推进临床验证，并为患者提供创新的治疗选择。”Insilico Medicine的创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示：“我们从未停止开发制药公司。人工智能平台，通过集成由尖端技术驱动的新模块，展示出更大的潜力。人工智能在WRN项目中优化候选药物的经验再次强调了人工智能技术在改变药物发现和为未满足医疗需求的患者提供下一代治疗方法方面的可能性。”

2016年，Insilico首次在同行评议的期刊上描述了使用生成式人工智能设计新分子的概念，为Pharma.AI 商业化应用奠定了基础。此后，Insilico不断将技术突破融入Pharma.AI ——目前已经是一个跨越生物学、化学和临床开发的生成式人工智能解决方案。由Pharma.AI 提供支持，Insilico自2021年以来已经在其30多个资产的综合投资组合中提名了19个临床前候选药物，并获得了9个分子的IND批准。