生命科学学院徐强/吴兴新团队发现硫嘌呤类药物的非经典作用机制

硫嘌呤类药物广泛用于治疗白血病、风湿性疾病、皮肤病、炎症性肠病以及实体器官移植排斥反应。经典认为该类药物主要通过抑制嘌呤核苷酸、DNA及RNA的合成发挥抗增殖作用。然而该经典药理学机制并不能完全解释其体内活性。

本团队前期致力于发现纳摩尔级RNA结合蛋白CELF1的小分子抑制剂，意外发现硫嘌呤类药物可以直接阻断CELF1与RNA的互作，其机制依赖于硫嘌呤类药物和CELF1分子间二硫键的形成。进一步构效关系研究，发现CELF1的小分子抑制剂化合物9（IC₅₀ = 630 nM）。值得注意的是，硫嘌呤类药物的这种独特新活性针对特定RNA结合蛋白具有普适性（图1）。本研究丰富了硫嘌呤类药物发挥活性的作用机制，为硫嘌呤类药物的临床合理用药及新型免疫抑制剂的研发奠定基础。

图1：巯嘌呤药物扰动蛋白-核酸互作机制示意图

相关成果以“Identification of an RNA-binding perturbing characteristic for thiopurine drugs and their derivatives to disrupt CELF1–RNA interaction”为题于2024年9月12日发表在Nucleic Acids Research杂志。论文链接为：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkae788/7755872?searchresult=1

南京大学生命科学学院、医药生物技术全国重点实验室徐强教授和吴兴新教授为该论文的共同通讯作者。南京大学生命科学学院谭洋助理研究员和赵志博硕士为该论文的共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、中央高校科研业务费、医药生物技术全国重点实验室基本科研业务费以及合作实验室的帮助及支持。