人类与其他灵长类动物的心脏在基因表达上有很大差异

人类与黑猩猩的基因相似度高达98-99%。那么，我们之间的差异是如何造成的？多年来的研究表明，基因表达的调控（也就是基因在何时、何地、以何种程度开启）在很大程度上导致了我们的进化轨迹不同。

近日，德国 Max Delbrück 分子医学中心领导的研究团队揭示了人类和非人灵长类动物在心脏基因表达上的惊人差异。这项研究于9月24日发表在《Nature Cardiovascular Research》杂志上，提醒人们不要将动物心脏的研究结果外推到人类心脏。

共同通讯作者、Max Delbrück分子医学中心的 Jorge Ruiz-Orera 博士表示：“最令人惊讶的发现之一是人类心脏的基因调控方式与其他灵长类动物有如此大的不同。从解剖学角度来看，大多数哺乳动物的心脏都很相似。”

研究人员发现，有数百个基因和微蛋白存在于人类心脏中，但不存在于其他灵长类动物、大鼠或小鼠的心脏中。“许多基因和微蛋白在心力衰竭时异常表达，这表明它们可能在心脏功能和疾病中发挥作用，有望成为新的治疗靶点，” Ruiz-Orera说。

比较不同物种的基因转录和翻译

研究人员分析了来自荷兰生物医学灵长类研究中心的黑猩猩和猕猴的心脏组织，以及之前研究使用过的大鼠和小鼠的心脏组织。

他们利用RNA测序技术对心脏组织中的RNA分子进行分析，以便全面了解不同物种的基因表达情况。之后，他们还采用Ribo-seq技术对每个细胞中正在翻译的RNA片段进行测序，以便深入了解哪些基因能产生功能性蛋白质。

此外，研究人员还以诱导多能干细胞衍生的心肌细胞（iPSC-CM）培养物作为模型，研究基因在人类及其他灵长类动物的心脏发育过程中如何表达。iPSC-CM来自成年灵长类动物的皮肤细胞，它们被重编程为类似胚胎的状态，然后分化成心肌细胞。

他们发现，特定的微蛋白（microprotein）只在人类心脏细胞的不同发育阶段表达或翻译，这表明某些遗传元件可能是为了满足人类心脏的需求而专门进化的。这些微蛋白由小开放阅读框（sORF）编码。

“与猕猴等体型较小的灵长类动物相比，我们的心脏有不同的能量需求，” Ruiz-Orera解释说。“这种差异似乎反映在与心脏能量产生有关的基因上。这些进化上的适应也可能与我们的直立行走、生活方式和饮食有关。”

研究人员总共发现了1000多个物种特有的基因组适应性，包括551个基因和504个sORF，这些只有在人类心脏中才能找到。其中，他们发现有76个基因在进化上是保守的，但只有在人类物种中，这些基因才在心脏中表达。

对心脏病和动物研究的意义

研究人员发现，一些人类特有的基因和微蛋白在扩张型心肌病等疾病中出现失调，这表明它们可能在心脏病发展过程中发挥作用，也有望成为心脏病治疗的新靶点。

这项研究还指出，利用小鼠等动物来研究人类心脏病机制可能会存在问题。“我们的研究结果表明，物种之间的差异可能会带来误导性结果。许多在人类心脏中表达的基因在其他物种的心脏中根本就没有表达，” Ruiz-Orera说。

例如，SGLT1基因在人类心脏中表达，但在非人灵长类动物、小鼠和大鼠中，它只在肾脏中表达。Ruiz-Orera表示，SGLT1和SGLT2的双重抑制剂已被证明可以减少心力衰竭，但它在心脏中的确切作用仍然是个谜。

由于它在其他动物的心脏中没有表达，研究人员就无法在这些模型中测试此类疗法。“这凸显了在医学研究中考虑进化背景的重要性，”他说。