图 SGLT2抑制剂靶向调控CD8⁺ T细胞酮体代谢改善MASH的示意图

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82325011、U22A20288、81970736）等资助下，南方医科大学南方医院张惠杰教授、南方医科大学广东省人民医院杨魏教授和山西医科大学附属第二医院李晋教授合作，在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎治疗研究方面取得进展。研究成果以“SGLT2抑制剂通过促进酮体生成，抑制CD8⁺ T细胞活化进而改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（SGLT2 inhibitor promotes ketogenesis to improve MASH by suppressing CD8⁺ T cell activation）”为题，于2024年9月6日在《细胞·代谢》（Cell Metabolism）杂志上在线发表。论文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00332-2。

　　代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolism dysfunction associated steatotic liver disease, MASH），以肝脏脂肪变以及肝脏炎症为主要特征，是肝硬化和肝癌的常见病因之一，严重影响患者的生存质量与预期寿命。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂是改变当今糖尿病治疗理念的一类新药，其在糖尿病心肾并发症的防治中表现突出。但SGLT2抑制剂在MASH治疗中的具体作用及机制仍未明确。

　　研究团队通过在多种MASH小鼠模型中进行SGLT2抑制剂干预研究后发现，SGLT2抑制剂能够抑制肝脏内CD8⁺ T细胞浸润与细胞因子的分泌而改善MASH。进一步利用CD8⁺ T细胞特异性基因敲除小鼠和分子生物学实验发现，SGLT2抑制剂通过增加CD8⁺ T细胞内3-羟基丁酸脱氢酶（3-hydroxybutyrate Dehydrogenase 1，BDH1）的表达以调控其酮体代谢，抑制干扰素调节因子（interferon regulatory factor 4，IRF4）的表达及其核内转移，进而影响CD8⁺ T细胞的功能，从而延缓MASH疾病进程。最后，研究团队也证实SGLT2抑制剂可有效抑制MASH患者肝脏中CD8⁺ T细胞的浸润，并减轻肝脏脂质沉积与炎症浸润（图）。

　　该研究发现SGLT2抑制剂可靶向CD8⁺ T细胞内的酮体代谢，在改善MASH疾病进程中发挥重要作用，为MASH的治疗策略提供了新的见解。