Science：设计新药对抗疟疾

2022年，全球有近61.9万人死于疟疾，死因是恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)，这是一种毒性最强、最普遍、最致命的人类疟疾寄生虫。几十年来，这种寄生虫对所有抗疟疾药物的耐药性给致力于阻止疟疾传播的研究人员带来了巨大挑战。

由加州大学河滨分校、加州大学欧文分校和耶鲁大学医学院的科学家领导的一个研究小组现在设计了一种对抗疟疾的新药，并确定了其作用机制。研究人员发现，这种名为MED6-189的药物在体外和人源化小鼠模型(这些小鼠被改造成具有人类血液)中对药物敏感和耐药的恶性疟原虫菌株都有效。

研究人员在本周的《科学》杂志上报告说，MED6-189不仅通过靶向和破坏在恶性疟原虫细胞中发现的细胞器顶质体，而且还通过破坏囊泡运输途径起作用。他们发现这种双重作用模式可以防止病原体产生耐药性，使这种药物成为一种非常有效的抗疟疾化合物，并有望成为对抗疟疾的新先导药物。

UCR分子、细胞和系统生物学教授、该论文的资深作者Karine Le Roch说:“顶体和囊泡运输的破坏阻碍了寄生虫的发育，从而消除了红细胞和我们的恶性疟原虫人源化小鼠模型中的感染。”“我们发现MED6-189对其他人畜共患疟原虫，如诺氏疟原虫和cynomolgi疟原虫也有强效。”

MED6-189是一种合成化合物，灵感来自于从海洋海绵中提取的化合物。加州大学欧文分校(UC Irvine)化学和制药科学教授克里斯托弗·范德瓦尔(Christopher Vanderwal)的实验室合成了这种化合物。

他说:“许多最好的抗疟药是天然产物，或者是从天然产物中提取出来的。”“例如，最初从青蒿植物中分离出来的青蒿素及其类似物对治疗疟疾至关重要。MED6-189是另一类天然产物异氰萜的近亲，异氰萜似乎针对恶性疟原虫的多种途径。这是有益的，因为只有一条途径被靶向，寄生虫可以更快地对这种化合物产生抗药性。”

当西班牙制药公司GSK的研究人员给感染了恶性疟原虫的老鼠注射MED6-189时，他们发现它清除了老鼠体内的寄生虫。在与耶鲁大学医学院(Yale School of medicine)医学和微生物发病学教授Choukri Ben Mamoun的合作下，研究小组还测试了这种化合物对诺氏疟原虫(一种感染猴子的寄生虫)的作用，发现它的效果如预期的那样，清除了猴子体内被寄生虫感染的红细胞。

接下来，该团队计划继续优化MED6-189，并使用系统生物学方法进一步确认修饰后的化合物的作用机制。系统生物学是一种生物医学研究方法，旨在了解生物系统的大局。它为研究人员提供了一种研究不同生物体和细胞如何在更大范围内相互作用的方法。

Le Roch, Vanderwal和Ben Mamoun与密苏里州堪萨斯城Stowers医学研究所的其他科学家一起参与了这项研究;葛兰素史克公司;以及佐治亚大学。

这项研究得到了Le Roch、Vanderwal和Ben Mamoun以及美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所的资助。在UCR, Le Roch是传染病和媒介研究中心的主任。