Science：难以治疗的癌症有可能取得突破

KRAS是癌症中突变最多的基因，在所有癌症中有17%-25%发生突变，影响着全世界数百万患者。它在肿瘤生长中起着至关重要的作用，因为它对驱动肿瘤细胞不受控制的增殖很重要。靶向KRAS功能是癌症药物发现的主要焦点。然而，目前批准的治疗方法只能解决许多KRAS基因突变中的一种，称为G12C，这使得超过一半的KRAS驱动的癌症患者没有靶向治疗选择。

ACBI3分子是由Alessio Ciulli教授和Boehringer Ingelheim实验室的多学科团队开发的，它基于一类被称为靶向嵌合体(PRoteolysis TArgeting Chimeras, PROTACs)的小分子。ACBI3已被证明能够高效和选择性地快速消除17种最常见的KRAS突变体中的13种。ACBI3降解KRAS也比使用KRAS小分子抑制剂更有效，并在小鼠模型中诱导有效的肿瘤消退，验证了KRAS降解是一种新的治疗概念。

该研究的通讯作者、CeTPD主任Ciulli教授说:“与Boehringer Ingelheim合作，为这么多有需要的癌症患者探索一种新的治疗途径，这是令人兴奋的。

该研究的共同通讯作者、勃林格殷格翰维也纳药物研发部负责人Peter Ettmayer博士说:“通过与拥有共同愿景和创新新药动力的外部合作伙伴以及全球PROTACs和分子胶先驱之一Ciulli教授等科学领袖联手，我们可以探索新型治疗途径的全部潜力。” 

一种对抗肿瘤细胞的新方法

PROTACs代表了一类新的候选药物，它们有可能通过降解癌症靶点来解决以前被认为是“不可药物”的癌症靶点。

PROTACs是由两个尖的小分子组成的。其中一个“叉”与目标致病蛋白结合。另一个“叉”会招募一种叫做E3连接酶的蛋白质，它是细胞自然处理系统(泛素蛋白酶体)的一部分。一旦接近目标蛋白，E3连接酶就会给它贴上“过期”的标签，这样它就会被泛素蛋白酶体迅速降解。 

发现ACBI3

为了得到这种化合物，由Johannes Popow、Christiane Kofink和Andreas Gollner以及邓迪大学的William Farnaby(共同第一作者)共同领导的研究小组开始通过合理设计降解物来直接瞄准尽可能广泛的致癌KRAS突变，而不是试图抑制它们，这是用于癌症目标的最常用方法。

从一端连接KRAS的高质量小分子“尖”开始，另一端连接E3连接酶von Hippel-Lindau (VHL)蛋白，他们发现了第一种化合物，这种化合物非常有希望将两种蛋白质紧密地“粘”在一起，这种特征通常被称为“分子胶”。这为研究小组的进一步研究提供了一个有吸引力的起点。

该团队成功地共结晶了KRAS、PROTAC和VHL三种成分。利用x射线晶体学，他们可以将这种复合物的结构可视化到原子细节，帮助他们理解小分子是如何将两种蛋白质聚集在一起的。基于这种理解，团队能够以合理和集中的方式逐步改进化合物并增强其作为降解剂的活性。 

与全球科学界联手

重要的是，研究人员计划将KRAS降解化合物ACBI3通过其opnMe®门户网站免费提供给科学界，不附加任何条件，这可以促进对这一重要靶点的未来研究。

opnMe®是勃林格殷格翰公司的开放式科学门户网站。它通过将全球最优秀的专家与勃林格的科学家联系起来，利用创新。opnMe?通过免费的高质量分子促进独立的科学创新，用于研究目的，为选定分子或科学问题的新想法提供研究资金，以及博士后资助。

Ettmayer博士补充说:“与整个研究界分享这个工具，将使科学家能够研究降解一种关键的癌症驱动蛋白的后果和潜力，最终目标是改变癌症患者的生活。”