意想不到，2型免疫反应可能是癌症长期缓解的关键

瑞士洛桑联邦理工学院（EPEL）参与的两项研究表明，与寄生虫感染有关的2型免疫反应与癌症的长期缓解呈正相关。

2012年，7岁的Emily Whitehead成为第一位接受嵌合抗原受体（CAR-T）细胞疗法的儿童患者，以对抗急性淋巴细胞白血病（ALL）的复发。12年后，Emily的病情得到缓解，并成为宾夕法尼亚大学的一名学生。

尽管CAR-T细胞疗法治疗急性淋巴细胞白血病时的应答率很高，但大约有50%的患者在第一年内复发。为了研究CAR-T细胞长时间存在的分子决定因素，耶鲁大学、宾夕法尼亚大学、洛桑联邦理工学院等机构绘制了多名ALL患者的单细胞CAR T细胞图谱。这项研究成果于9月25日发表在《Nature》杂志上。

洛桑联邦理工学院生物工程研究所的Li Tang解释说：“这项研究的目标是确定像Emily这样的ALL患者的CAR-T细胞是否具有某种特征，以区别于复发患者。”

在CAR-T疗法中，T细胞被提取出来并经过改造，以表达某些蛋白质，使其更好地靶向患者的癌细胞。改造后的CAR-T细胞被移植回患者体内，部分细胞会被保留下来用于研究。

在这项研究中，研究人员使用了来自82名ALL患者和6名健康对照的近70万个CAR-T细胞，并创建了一份单细胞的基因表达图谱。这份图谱显示，长期存活的ALL患者的细胞确实有一些不同之处。它们包含某些蛋白质，特别是细胞因子IL-4等，这些蛋白质通常与2型免疫反应有关。

1型免疫反应历来是CAR-T等癌症疗法的目标，与之不同的是，2型免疫反应的动员是为了对抗寄生虫等免疫威胁。到目前为止，研究人员都认为2型免疫反应对抗击癌症没有作用，甚至会促进肿瘤生长。不过，细胞图谱的数据表明并非如此。

研究人员观察到，2型免疫因子的存在与ALL病例八年无复发缓解之间存在显著的统计学相关性。这项研究提出了一种潜在的治疗策略，通过增强CAR-T细胞的2型功能来维持长期缓解。

Tang强调说，细胞图谱研究的结果只是相关性的，并没有显示出2型免疫与癌症缓解之间的因果关系。不过，Tang实验室领导的第二项研究表明，IL-4可能会改变T细胞的代谢，让它们在对抗肿瘤时“重新焕发活力”。这项研究也发表在同一期的《Nature》杂志上。

第二项研究旨在探讨2型免疫的机制。研究人员比较了单独使用1型CAR-T免疫疗法和1型/2型联合免疫疗法对小鼠肿瘤的影响。这种联合疗法包括一种改良的IL-4细胞因子，持续时间更长。

他们发现，接受联合疗法的小鼠不仅缓解率更高（86%），而且由于免疫记忆的作用，即使免疫系统再次遭遇癌细胞的侵袭，小鼠的存活率也有所提高。

在深入分析数据后发现，改良的IL-4似乎在促进糖酵解——一种为细胞提供能量的重要代谢途径。研究人员推断，就像马拉松比赛中的小点心一样，IL-4等2型免疫因子也能为疲惫不堪的T细胞补充能量，重新激活它们的抗癌能力。

“我们想看看能否利用2型免疫来增强目前的免疫疗法，因为目前的免疫疗法都是以1型免疫为中心的。我们的研究结果表明，1型和2型免疫反应可以协同作用，就像阴和阳，”Tang说。

“我们的研究不仅揭示了这两类免疫反应之间的协同作用，还揭示了通过整合第二类免疫因子推进下一代癌症免疫疗法的创新策略。总之，我希望这两项研究将激励研究界挑战癌症免疫疗法中以1型免疫为中心的模式，并重新审视2型免疫的作用。”

相关文献：

Bai, Z., Feng, B., McClory, S.E. et al. Single-cell CAR T atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07762-w

Feng, B., Bai, Z., Zhou, X. et al. The type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+ T cells against cancer. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07962-4