Nature解释了一个长期存在的谜题：许多癌症为什么都有这种突变？

在每一个细胞里，在每一个细胞核里，你的持续存在依赖于一个极其复杂的“舞蹈”——蛋白质不断地包裹和解开DNA，即使是很小的失误也会导致癌症。 

芝加哥大学的一项新研究揭示了这个过程种以前不为人知的部分——对人类健康有重大影响的部分。 

在10月2日发表在《自然》(Nature)杂志上的这项研究中，由芝加哥大学Chuan He教授领导的科学家团队，与德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的Mingjiang Xu教授合作，发现RNA通过一种名为TET2的基因，在DNA如何被包装和储存在细胞中发挥着重要作用。这条通路似乎也解释了一个长期存在的谜题——为什么如此多的癌症和其他疾病都与TET2相关的突变有关——并提出了一系列新的治疗目标。 

“这代表了概念上的突破，”He说，“它不仅为几种疾病的治疗提供了靶点，而且我们正在增加生物学中染色质调节的宏伟图景。我们希望现实世界的影响会非常大。” 

RNA的启示 

He的实验室有几项发现颠覆了我们对基因表达方式的认识。2011 年，他们发现，除了 DNA 和蛋白质的修饰外，RNA 的修饰也可能控制基因的表达。 

从那以后，这一团队发现了越来越多的方法，RNA甲基化从根本上参与了植物和动物王国中基因的开启和关闭。 

由此他们把注意力转向了一种叫做TET2的基因。很长一段时间以来，我们都知道当TET2或与TET2相关的基因发生突变时，各种各样的问题随之而来。这些突变发生在10-60%的不同人类白血病病例中，也会出现在其他类型的癌症中。问题是我们不知道原因——这极大地阻碍了对治疗方法的探索。 

TET家族的其他成员作用于DNA，所以多年来，研究人员一直在研究TET2对DNA的影响。但他的实验室发现他们一直在寻找错误的地方：TET2实际上影响RNA。 

当你的细胞打印自己的遗传物质副本时，它们必须被整齐地包装和折叠以供以后参考;这些包裹被称为染色质。如果没有正确地发生，各种各样的问题就会随之而来。事实证明，RNA在这一过程中起着关键作用，它的作用是由TET2通过一种被称为甲基化的修饰过程控制的。 

通过一系列巧妙的实验，移除基因并观察发生了什么，He实验室团队展示了这是如何工作的。他们发现TET2控制着一种被称为m5C的修饰在某些类型的RNA上发生的频率，这种修饰吸引了一种被称为MBD6的蛋白质，而MBD6反过来又控制着染色质的包装。 

当你还是婴儿的时候，你的细胞正在积极地分裂成不同类型的细胞，TET2放松了缰绳，这样染色质就能更容易地接触到，干细胞就能变成其他细胞。但一旦你成年，TET2就会收紧缰绳。如果这种抑制力量失去了，MBD6就会自由发挥，灾难就会随之而来。 

He说:“如果你有TET2突变，你就重新打开了这条最终可能导致癌症的生长途径——尤其是在血液和大脑中，因为这条途径在血液和大脑发育中似乎是最重要的。” 

作为最后的确认，研究小组在培养皿中测试了人类白血病细胞。当研究小组去除细胞产生MBD6的能力时，有效地控制了缰绳，白血病细胞全部死亡。 

“银弹”（妙方） 

对癌症研究人员来说，这一发现最令人兴奋的部分是，它为他们提供了一套全新的药物靶点。 

He与芝加哥大学波尔斯基创业与创新中心合作，成立了一家创业公司，专门开发这种药物。他说:“我们希望能从中得到一颗银子弹，通过靶向由于TET2或IDH缺失而激活的特定途径，选择性地消灭癌细胞。” 

但我们也知道，TET2突变除了会导致癌症，还会带来其他后果。TET2突变也发生在70岁以上的一小部分成年人中，并导致心脏病、中风、糖尿病和其他炎症性疾病的风险增加，这种疾病被称为CHIP。 

“这些患者有TET2突变的血细胞，但它们还没有导致癌症，但是这些TET2突变细胞更具炎症性，当它们循环时，它们会增加患心脏、肝脏和肾脏疾病的风险。现在，我不能给这些病人开任何处方，因为他们还没有癌症，但如果我们能消除这些突变细胞，我们就能改善他们的生活。”芝加哥大学医学院的肿瘤学家和医学助理教授Caner Saygin解释说，他专门治疗CHIP患者，也与He实验室合作了几个项目。 

彻底的改变 

这一发现也彻底改变了我们对染色质的理解，从而改变了整个基因表达。 

以前，我们知道一种叫做m6A的RNA甲基化形式会影响基因的表达——它的位置和移除会影响染色质的包装，而染色质的包装又决定了DNA的哪一段被转化为现实。 

但如果m5C也属于这一类，那就表明这是一种控制染色质和基因表达的一般机制，可能还有更多。“如果有第二个，你可能会有第三个，第四个，第五个，这表明染色质上的RNA修饰是染色质和基因转录调控的主要机制。我们认为这条途径只是冰山一角。”