NEJM：基因疗法对一种罕见的小儿脑部疾病患者有长期的益处

脑肾上腺白质营养不良症(CALD)是一种罕见的进行性遗传性脑部疾病，主要发生在年轻男孩身上，可导致神经功能丧失，最终导致早期死亡。麻省总医院(Massachusetts General Hospital)和波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)的研究人员及其合作者表明，在接受首个批准用于CALD的基因疗法治疗6年后，94%的患者神经功能没有下降，超过80%的患者没有出现重大残疾。发表在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上的两篇文章描述了接受这种基因疗法的患者的长期疗效，同时也强调了治疗后出现血癌的安全性问题。

“大脑肾上腺白质营养不良症是一种毁灭性的脑部疾病，会在儿童的童年和发育的黄金时期袭击儿童，”马萨诸塞州总医院神经内科白质营养不良症诊所主任、这篇关于长期结果的论文的第一作者Florian Eichler医学博士说。“当我最初开始治疗CALD患者时，80%的人来到我们的诊所，而现在这个比例已经翻转了。我们谨慎地庆祝我们已经能够稳定这种神经系统疾病并让这些男孩重新过上充实的生活，但是我们在这些病人的一部分中看到了恶性肿瘤，这一事实抑制了我们的欢呼。这是我们正在积极尝试理解和解决的问题。”

2022年，美国食品和药物管理局批准了首个治疗CALD的基因疗法elivaldogene autotemcel (eli-cel)，由麻省总医院和波士顿儿童医院的研究人员进行了临床评估。在这项新研究中，32名患有早期CALD的3至13岁男孩接受了作为ALD-102试验的一部分的干细胞治疗，该试验由开发该疗法的bluebird, bio, Inc.公司赞助。

该疗法使用一种lentid慢病毒载体，向从患者体内取出的血液干细胞中添加ABCD1基因的健康拷贝，这种基因在CALD患者中是有缺陷的。然后通过自体造血干细胞移植(HSCT)将这些干细胞重新引入患者体内。使用患者自身的细胞大大降低了移植物抗宿主病的风险——这是其他形式的治疗所带来的风险。

在ALD-102试验中，一名患者出现了骨髓增生异常综合征(MDS)，并伴有过多的原细胞，这是一种血液恶性肿瘤，似乎是由用于传递基因治疗的lentid慢病毒载体引发的。在第二项更近期的细胞疗法(ALD-104)试验中，35名患者中有6名发展为血液恶性肿瘤(5名MDS患者和1名急性髓系白血病患者)，这似乎也是由载体引起的。这些结果发表在该杂志同一卷的第二篇论文中。第二个试验ALD-104的方案与第一个试验的不同之处是，它在HSCT期间使用了不同的化疗药物(氟达拉滨代替环磷酰胺)，以及其他可能导致第二个试验中白血病风险明显增加的变化。

“我们关于这种情况下白血病的论文是评估细胞治疗和慢病毒载体技术相关风险的关键一步，”Christine Duncan医学博士说，她是波士顿儿童医院基因治疗项目临床研究和临床开发的医学主任，也是第二份报告的第一作者。“虽然总体试验结果是乐观的，但我们希望扩大我们的研究，为未来的随访提供信息，为面临毁灭性疾病的家庭提供更多信息和选择。”

研究人员将继续研究血液恶性肿瘤的潜在原因，这是复杂的，尚未完全阐明。改进慢病毒载体和改进CALD的造血干细胞移植方案是当务之急。新生儿肾上腺脑白质营养不良筛查提高了早期发现CALD的可能性，这可能会增加识别可能受益于基因治疗的患者的机会，特别是那些缺乏匹配供体进行同种异体造血干细胞移植的患者。

波士顿儿童医院血液学/肿瘤学主任David a . Williams医学博士说:“作为一名临床医生和高级研究人员，见证我们在过去十年中与CALD的斗争中取得的重大进展确实令人鼓舞。”“虽然与基因疗法和载体技术相关的风险是真实存在的，但我们取得的进展为面临有限选择的家庭带来了希望。每一次进步都让我们更接近这些家庭迫切需要的答案。我们致力于通过持续的研究来改进和提高载体的安全性，这一承诺坚定不移，因为我们不知疲倦地工作，以确保基因疗法治疗这种毁灭性疾病的长期安全性和有效性。这些努力包括世界各地的多名调查人员，目前正在进行中。”