Nature：首次绘制大脑发育过程中的基因调控图谱

一个国际研究团队近日以前所未有的视角观察了人类大脑发育过程中基因调控是如何演变的，展示了染色质的3D结构如何发挥关键作用。

由加州大学洛杉矶分校的Chongyuan Luo博士和加州大学旧金山分校的Mercedes Paredes博士领导的研究团队利用单细胞分析和多模态成像技术，首次绘制了海马体和前额叶皮层中的DNA修饰图谱，这两个区域对学习、记忆和情绪调节至关重要，也往往与自闭症和精神分裂症等疾病相关联。这项研究为早期大脑发育如何影响终身心理健康提供了新见解。

“神经精神疾病，甚至是那些成年后才出现的疾病，往往源于扰乱早期大脑发育的遗传因素，”Luo谈道。 “我们的图谱提供了一条基线，可以与受到疾病影响的大脑进行比较，并精确定位分子变化发生的时间和位点。”

这篇题为“Temporally distinct 3D multi-omic dynamics in the developing human brain”的论文于10月9日发表在《Nature》杂志上。“我们的数据为研究大脑发育过程中的基因调控动态提供了多模态资源，并证明单细胞三维多组学是解析神经精神疾病风险位点的有力方法。”

成年人的大脑中包含数百种细胞类型，这些细胞在分子、形态、解剖以及功能上表现出非凡的多样性。尽管人类的海马体和前额叶皮层在学习和认知中起着关键作用，但它们发育过程中的动态分子特征仍然是个谜。

为了绘制这张图谱，研究人员采用了一种先进的测序方法，称为单核甲基化测序和染色质构象捕获（snm3C-seq3）方法。

利用这项技术，研究人员能够以单细胞分辨率同时分析控制基因表达的两种表观遗传机制：DNA甲基化和染色质构象。弄清这两种调控元件如何作用于影响发育的基因，对了解这一过程中的错误如何导致神经精神疾病至关重要。

然而，正如研究人员所指出的，到目前为止，“人们尚未以单细胞分辨率表征产前人类脑组织中DNA甲基化和染色质构象变化的动态轨迹，并与产后发育的轨迹进行比较” 。

在这项新研究中，研究人员分析了53,000多个脑细胞，来自妊娠中期到成年的供者，揭示了关键发育窗口期基因调控的重大变化。通过捕捉如此广泛的发育阶段，他们能够全面了解人类大脑发育的关键时间点上发生的大规模基因重组。

“我们鉴定出的大多数致病变异都位于染色体上的基因间区域，因此要知道它们调控了哪些基因是非常困难的，”Luo指出。“通过研究DNA在单个细胞内的折叠方式，我们可以看到遗传变异与某些基因的连接点，这可以帮助我们确定最容易受到这些疾病影响的细胞类型和发育阶段。”

例如，自闭症谱系障碍（ASD）通常在两岁及以上的儿童中被诊断出来。然而，如果研究人员能够更好地了解自闭症的遗传风险及其对发育的影响，他们就有可能在大脑发育期间制定干预策略，帮助减轻自闭症的症状，比如沟通障碍。

研究人员发现，怀孕中期是动态变化最大的时期。在此期间，神经干细胞停止产生神经元，开始产生支持和保护神经元的胶质细胞。与此同时，新形成的神经元发育成熟，获得了执行特定功能所需的特征，并形成了突触连接，让它们能够交流。

研究人员认为，由于这一时期的脑组织难以获得，以往的研究忽略了这一发育阶段。他们写道：“总之，我们对妊娠中期海马体的成像分析结果突出了空间上不同的染色质构象特征，这标志着从神经祖细胞到成熟神经元的转变。” 

Paredes补充说：“我们的研究探讨了DNA结构和基因表达之间的复杂关系。通过这项工作，我们发现了不同细胞类型之间的联系，这有助于确定神经发育和神经精神疾病的遗传风险因素。”

作者补充说：“在围产期发育期间，神经元的甲基化组和染色质构象存在普遍重塑，这表明人类大脑特别容易受到遗传和环境扰动的影响……这项工作为了解脑部疾病的遗传和表观遗传机制提供了数据资源。”

同时，这些结果对于改进基于干细胞的模型也具有重要意义，比如用于研究大脑发育和疾病的大脑类器官。新的图谱为科学家们提供了一个参照基准，以确保这些模型准确复制人类大脑的发育。