Nature子刊：革命性个性化癌症疫苗设计

路德维希癌症研究中心的科学家们开发了一个完整的、从头到尾的计算管道，该管道整合了肿瘤的多种分子和遗传分析以及T细胞的特定分子靶点，并利用人工智能算法利用其输出来为患者设计个性化的癌症疫苗。

该计算套件NeoDisc的设计、验证和比较评估在最新一期的《Nature Biotechnology》杂志上有详细介绍，该出版物由路德维希癌症研究所洛桑分院的Florian Huber和Michal Bassani-Sternberg领导。

Bassani-Sternberg说：“NeoDisc为肿瘤的免疫生物学和它们逃避免疫系统细胞毒性T细胞靶向的机制提供了独特的见解。这些见解对于个性化免疫疗法的设计是无价的，NeoDisc核心的分析和计算管道已经在洛桑用于个性化癌症疫苗和过继细胞疗法的临床试验。”

许多癌症类型都有多种随机突变，这应该使它们更容易被免疫系统发现。这样的突变会产生异常的蛋白质，细胞，甚至是癌变的细胞，会被编程切割成短片段——被称为肽——并作为抗原“呈现”，邀请巡逻的T细胞进行攻击。

这些“新抗原”的巨大多样性是患者对免疫疗法反应如此不同的原因之一。另一方面，新抗原可以用来开发疫苗和其他类型的免疫疗法，以独特地针对每个病人的肿瘤。世界各地的研究人员正在开发这种个性化的治疗方法。

这种努力在技术上具有挑战性，因为并非所有的新抗原都能被特定患者的T细胞识别，甚至许多被识别的新抗原也不能引起足够有效的T细胞攻击。因此，设计个性化疫苗和细胞疗法的一种方法涉及识别最有可能引发强烈T细胞攻击的新抗原。

这需要对产生潜在新抗原的突变、向T细胞呈现新抗原的分子支架（称为HLA分子）以及能够被T细胞受体识别的分子特征进行复杂、大规模的分析。Bassani-Sternberg是该领域的先驱之一，这是一种大规模生化和计算分析的高科技结合，被称为“免疫肽组学”。

个性化免疫疗法的设计还得益于肿瘤和血细胞的基因组分析（代表患者的健康基因组）、被称为“转录组学”的基因表达的大规模分析，以及所谓的免疫肽球质谱的敏感分析。然而，到目前为止，这些强大的技术从未被整合到一个单一的计算管道中，以预测在患者肿瘤中发现的哪些新抗原应该被用作疫苗或用于个性化免疫治疗。

除此之外，新抗原并不是唯一可用于免疫治疗靶向的抗原类型。癌细胞也会错误地将正常的非编码DNA片段、通常只在发育过程中表达的基因、其他异常表达的基因产物和病毒抗原（在病毒诱导肿瘤的情况下）表达为蛋白质，所有这些都会引发免疫攻击。

“NeoDisc可以检测所有这些不同类型的肿瘤特异性抗原以及新抗原，应用机器学习和基于规则的算法来优先考虑那些最有可能引发T细胞反应的抗原，然后利用这些信息为相关患者设计个性化的癌症疫苗，”Huber说。

NeoDisc还对其检测到的潜在抗原进行排名，并生成肿瘤内癌细胞异质性的可视化。

Bassani-Sternberg说：“值得注意的是，NeoDisc还可以检测抗原呈递机制中的潜在缺陷，提醒疫苗设计者和临床医生注意肿瘤中免疫逃避的关键机制，这可能会损害免疫治疗的效果。这可以帮助他们选择可能从个性化免疫治疗中受益的患者进行临床研究，这对于优化患者护理也非常重要。”

研究人员还在他们的研究中表明，与目前用于疫苗和过继细胞治疗的其他计算工具相比，NeoDisc提供了更准确的有效癌症抗原选择。

为了进一步提高NeoDisc的准确性，研究人员将继续向其提供从各种肿瘤中获得的数据，并将额外的机器学习算法集成到软件套件中，以推进其训练并提高其预测准确性。