发布日期： 2024年10月16日
来源：Science Advances
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英国邓迪大学（University of Dundee）的研究人员迄今为止最详细地揭示了一种名为“蛋白质降解物”的分子的工作原理，这种分子可以用来对抗以前被认为是“不可药物”的疾病，包括癌症和神经退行性疾病。
蛋白质降解分子预示着一场药物发现的革命，目前有50多种这类药物正在临床试验中，用于治疗那些没有其他选择的疾病。
邓迪大学的靶向蛋白质降解中心（CeTPD）是世界上研究蛋白质降解物如何工作以及如何最有效地将它们用于新一代药物的领先中心之一。
现在，研究人员已经揭示了以前不可见的蛋白质降解物如何工作的细节和理解，这反过来又允许在分子水平上更有针对性地使用它们。
博士研究生Charlotte Crowe和CeTPD的高级博士后科学家Mark Nakasone博士一起使用了一种称为冷冻电子显微镜（cryo-EM）的技术，该技术使科学家能够看到生物分子如何移动和相互作用。
该技术通过快速冷冻蛋白质，并使用聚焦电子束和高分辨率相机生成数百万张蛋白质的二维图像。然后，他们使用复杂的软件和人工智能（AI）模型，使他们能够生成起作用的降解药物的3D快照。
他们的最新研究发表在著名的《Science Advance》杂志上，预计将对TPD和泛素机制领域的研究做出里程碑式的贡献。
Charlotte Crowe说：“我们已经达到了一个详细的水平，我们可以看到这些蛋白质降解物是如何工作的，可以部署（招募致病蛋白质），并在分子方面瞄准‘靶心’。”Charlotte Crowe与邓迪大学的一个更广泛的研究小组一起进行了这项研究。“蛋白质降解分子的工作方式与传统药物的工作方式根本不同。然而，直到最近，这个过程在分子水平上如何工作的确切细节仍然难以捉摸。蛋白质通常只有几纳米大，也就是一米的十亿分之一，或者头发宽度的百万分之一。所以到目前为止，能够“看到”他们的行动是不可能的。我们现在已经能够建立这一切是如何发生的动态图像，这意味着我们可以以令人难以置信的细节水平更具体地控制这一过程。”
CeTPD主任、靶向蛋白质降解领域的世界领导者之一Alessio Ciulli教授说：“这是一项令人难以置信的令人兴奋的工作，它为开发更有效的靶向药物提供了可能性，这些药物最终能够治疗一些迄今为止难以解决的疾病。”
蛋白质对我们的细胞正常运作至关重要，但当它们不能正常工作时，就会导致疾病。
靶向蛋白质降解涉及重定向我们细胞中的蛋白质循环系统，以破坏致病蛋白质。
蛋白质降解剂的工作原理是捕获致病蛋白质，并使其像胶水一样粘在细胞蛋白质回收机器上，然后细胞蛋白质回收机器将蛋白质标记为过期蛋白质，以摧毁它。
这种标签是一种叫做泛素的小蛋白质，它像子弹一样有效地向致病蛋白质开火。为了使这个过程有效地工作，泛素必须击中目标蛋白质上的正确位置，以便有效地标记它。邓迪团队的新工作使他们能够看到子弹是如何击中靶心的。
他们利用一种名为MZ1的蛋白质降解分子，这种分子是在邓迪的Ciulli实验室开发的，并使用高端质谱法，他们能够准确地识别出目标蛋白质上添加重要“标签”的位置。
这项工作显示了降解药物是如何附着和定位致病蛋白质的，使它们成为接受泛素分子（即泛素）的好目标。“泛素化”)，然后导致它们在细胞内被破坏。
蛋白质降解的效率和生产力取决于降解分子紧紧抓住致病蛋白质的能力，以及它能最有效地发挥作用的位置。这项最新研究描绘了靶心，并使其足够稳定，以便分子精确定位。
Ciulli教授说，这篇论文和其他最近发表的论文正在为一个令人兴奋的科学领域的快速发展和药物发现做出贡献。
生物化学家Brenda Schulman（马克斯-普朗克生物化学研究所）和Gary Kleiger（拉斯维加斯内华达大学）的实验室最近发表了关于细胞蛋白质回收机制如何在靶蛋白上发射泛素分子的补充文章。
“我们的集体工作为理解提供了一个飞跃，这将加速未来新的TPD药物的开发。”
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