旧药新用：ALS药物Edaravone可靶向脑肿瘤干细胞 有望治疗胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤是侵袭性脑肿瘤，尽管标准治疗包括手术、放疗和化疗的多模式治疗，但中位生存期仍不到22个月。导致其肿瘤内异质性高、肿瘤对治疗的耐药性强、和肿瘤复发率高等不良结果的原因，主要是由于存在具有干细胞样特性的肿瘤细胞群体，即脑肿瘤干细胞（BTSCs）。脑肿瘤干细胞能维持自我更新，表现出增强的增殖和致瘤潜力，并能够生成原始肿瘤，对包括化疗和放疗在内的标准治疗具有抗性。此外，脑肿瘤干细胞可以通过多种机制逃避治疗并促进肿瘤复发。靶向脑肿瘤干细胞可能是一种有效治疗胶质母细胞瘤的方法。

Edaravone（3-甲基-1-苯基-2-吡唑林-5- 1，MCI-186, Radicava）是美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物，已成功用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）患者（Rothstein, 2017）。这种合成吡唑酮衍生物是一种自由基清除剂和抗炎药。Edaravone还可作为转录因子的调节剂，如核因子κB 和PHOX2B 。重要的是，在大脑器官损伤的背景下，Edaravone已被证明可以降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，抑制iNOS信号——而iNOS正是脑肿瘤干细胞生长和维持的关键调节因子。

鉴于已知的Edaravone抑制iNOS信号，而iNOS在脑肿瘤干细胞和胶质母细胞瘤发生中发挥重要作用，为了快速确定对脑肿瘤干细胞有效的新治疗方法，加拿大渥太华大学的一组研究人员对FDA批准的药物依达拉奉（Edaravone）对脑肿瘤干细胞的疗效进行了研究。

研究结果表明，Edaravone可以抑制多种致癌突变的脑肿瘤干细胞的自我更新和生长，而对非致癌神经干细胞不产生毒性。全局基因表达分析显示，依达拉奉显著改变脑肿瘤干细胞转录组，并减弱与细胞周期进程、干细胞和DNA修复机制相关的大量基因的表达。在机制上，作者发现Edaravone直接靶向Notchless homolog 1 (NLE1)，通过与NLE1结合，Edaravone破坏Notch信号通路，改变干细胞标记物的表达，还能使脑肿瘤干细胞对电离辐射（IR）诱导的细胞死亡的反应增敏。在实验室的细胞培养中，Edaravone在低浓度下抑制脑肿瘤干细胞的生长，在高浓度下导致细胞死亡，而正常的脑干细胞相对不受影响。

令人鼓舞的是，在接受Edaravone治疗的小鼠中，脑肿瘤的生长被延迟，治疗延长了它们的生存期。当Edaravone与放射治疗联合使用时，这种效果更加明显。由于Edaravone已经获得了FDA对其他疾病的批准，这种药物可能会在更短的时间内被重新用于治疗胶质母细胞瘤。然而，更多的临床前和临床研究将首先证实Edaravone是一种安全有效的治疗胶质母细胞瘤的药物。这一结果发表在今天的《Stem Cell Reports》上。

结论：Edaravone能损伤脑肿瘤干细胞并改变干细胞通路；能结合Notchless同源物1并损害Notch1信号传导；在临床前模型的治疗延迟了胶质母细胞瘤的发生，减少胶质母细胞瘤肿瘤生长，并延长临床前模型的寿命；Edaravone使脑肿瘤干细胞对IR的反应变得敏感，和放疗联合使用可提供生存优势。Edaravone对胶质母细胞瘤患者是一种很有前景的治疗策略。