哈佛大学两篇论文解开“肠”的形成

基因是胚胎从一团细胞演变成器官、肌肉和四肢的控制板，但其中涉及的不仅仅是基因。还有物理学——由细胞活动和生长产生的流动和力量塑造组织。

最近发表在《Developmental Cell》和《PNAS》上的两项研究揭示了胚胎发育过程中基因介导的几何形状和力量，这些几何形状和力量导致了肠道的不同部分和形状，包括大肠和小肠。这一发现弥合了遗传信号和早期肠道物理形成之间的关键差距。

由前格里芬艺术与科学研究生院学生Hasreet Gill领导的《Developmental Cell》论文展示了一组称为Hox基因的发育指令如何决定肠道形成。在这项研究中，Gill和同事们追踪了鸡胚胎作为模式生物的肠道发育；Hox基因也存在于人类和所有其他脊椎动物中。

Gill说：“我想了解为什么肠道的不同区域，从前部（即食道）到后部（即大肠），最终会形成不同的形状。”Gill和她的博士导师、哈佛医学院George Jacob和Jacqueline Hazel Leder遗传学教授Clifford Tabin共同撰写了这两篇论文。Gill是分子和细胞生物学系分子、细胞和有机体项目的学生。

该研究通过与约翰保尔森工程与应用科学学院前博士后Sifan Yin和海洋与FAS应用数学、物理学和生物学教授L. Mahadevan合作，将实验与计算理论联系起来。

Gill的研究建立在先前研究Hox基因如何参与器官分化的基础上。这组基因在整个动物进化史上高度保守，1995年诺贝尔奖的主题是它们在果蝇身体的分割中发挥的作用。

Gill和他的同事们发现，组成小鸡胚胎的大肠和小肠的组织的可测量的机械特性直接关系到它们如何形成最终的形状。例如，她发现，形成小肠绒毛的组织与形成大肠内壁的组织具有不同的刚度参数，后者形成更大、更平坦、更表面的褶皱。

为了测试所有这些机械差异的后果，该实验室转向了与Mahadevan实验室的长期合作。Mahadevan实验室的成员，包括Yin，进行了理论和计算分析，以确定由不同生长产生的物理力对器官形状的影响。

人们早就知道，Hox基因是为包括肠道在内的不同器官如何被分割和塑造奠定基础的指令。但这一过程的具体“过程”一直是个谜。

为了解决这个问题，Gill和同事们重新审视了20世纪90年代塔宾实验室的一个实验，该实验研究了这个问题。在那个实验中，他们在小肠中表达了一种特殊的Hox基因，发现它具有大肠的特征。

Gill的团队重复了这个实验，同时对肠道不同部位的机械特性进行了物理测试，考虑到肠壁刚度、生长速度和组织厚度等因素。他们发现，HoxD13基因特别能调节最终形成大肠形状的组织的机械特性和生长速度。其他相关的Hox基因可能决定了小肠的相同特性。

至关重要的是，他们还阐明了由Hox基因控制的下游信号通路TGF β的作用。通过调节胚胎中TGF - β信号的数量，他们可以改变不同肠道区域的形状。认识到这一长期以来被认为与纤维化有关的途径的重要性，是朝着充分理解脊椎动物系统肠道发育迈出的重要基础科学一步。

Gill说，这些见解可能会导致对结肠癌和其他肠道纤维化疾病的新认识。“一种可能性是，这种疾病正在选择一种可能导致细胞外基质过度沉积的发育程序，这最终对患者有害。了解这种发育背景，特别是与Hox基因表达有关的背景，可能至少有助于理解这些疾病发生在人类身上的更广泛背景。”

在由Gill和Yin共同领导的PNAS论文中，他们展示了几何形状、弹性特性和生长速度如何控制肠道不同部位的各种机械模式。

Yin是活跃和生长软组织的理论建模和数值模拟专家，他说：“我们专注于机械和几何特性如何直接影响形态，特别是更复杂的二次屈曲模式，如周期加倍和多尺度折痕-起皱模式。”

Mahadevan补充说：“这些研究使我们能够开始探索肠道发育的发育可塑性方面，特别是在进化背景下。会不会是遗传信号的自然变异导致了跨物种肠道功能形态的变化？这些信号本身可能是环境变量的函数，比如生物体的饮食？”

Yin说，这两篇论文为研究基因如何影响形状或形态发生的发展提供了一个新的范例。

“形态发生是由细胞事件、组织动力学以及与环境的相互作用所产生的力量驱动的，”Yin说。“我们的研究弥合了分子生物学和机械过程之间的差距。”