腺嘌呤碱基编辑器纠正X-CGD引起的突变

美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所（NIAID）和麻省总医院（MGH）的研究人员之间的一项合作努力，证明了精确基因组编辑技术（称为腺碱基编辑器）的潜力，可以纠正来自x连锁慢性肉芽肿病（X-CGD）患者的干细胞中的致病突变。一种罕见的遗传疾病，其特点是极易受感染。研究结果发表在《Science Translational Medicine》杂志上。

X-CGD患者会出现复发性侵袭性感染、过度炎症和炎症性肠病，发病率和早期死亡率增加。研究小组试图优化基因编辑方法来纠正X-CGD突变，并开发一种安全有效的治疗方法。

该研究由共同第一作者Vera Bzhilyanskaya， NIAID的博士后研究员和MGH的博士后研究员Linyuan Ma博士领导，是NIAID的高级研究医师和基因治疗开发部门主任Suk See De Ravin博士和Benjamin kleinver博士，基因组医学中心和MGH病理学部门的研究员之间长期合作的结果。Kayden-Lambert MGH研究学者。

MGH基因组医学中心和病理学部门的研究员Benjamin kleinver博士说：“我们对使用碱基编辑直接纠正突变感到兴奋，因为这种方法与过度表达纠正基因的传统基因疗法不同。我们的研究结果证明了改良后的CRISPR-Cas9酶的能力是如何有益的，并共同激发了使用碱基编辑器来纠正导致先天性免疫错误和其他疾病的其他突变的进一步研究。”

在他们的研究中，De Ravin和kleinver实验室及其同事从两名患有不同x - cgd引起突变的患者身上提取造血干细胞和祖细胞，然后用不同的腺嘌呤碱基编辑器处理这些细胞，以纠正CYBB基因中的任何一种突变。祖细胞是在骨髓中发现的干细胞，可以自我更新并分化为成熟的血细胞。该方法非常有效，效率比以前的方法高出3.5倍以上，并且脱靶效应最小。

科学家们指出，腺嘌呤碱基编辑器可以克服与其他基因治疗方法相关的许多挑战，因为与基于Cas9核酸酶的方法相比，这种治疗方法对细胞的耐受性更好，因为碱基编辑器可以纠正天然基因组序列，而不会永久地将新的遗传物质引入细胞（因此与基于慢病毒的基因治疗相比，可能降低了风险）。利用高度灵活的CRISPR-Cas9酶，它们可以进入更多的目标位点，因此原则上可以纠正许多不同的基因突变。

基于该团队的发现，一项首次人体临床试验正在进行中，以测试碱基编辑干细胞治疗对X-CGD患者的潜在益处。