癌细胞通过哪些microRNA劫持神经元-神经胶质连接导致脑转移？

在过去几十年中，妇女乳腺癌的发病率显著增加，但靶向治疗的进步导致死亡率下降。尽管像化疗这样的系统性治疗可以有效地消除全身的癌细胞，但它们无法穿透大脑，使其容易转移。50%接受药物治疗的乳腺癌患者会转移到远处器官。其中，至少有10%到16%的人发生了脑转移为了在这种新环境中生存，癌细胞需要变得有创造力。

芝加哥大学的癌症生物学家Marsha Rosner说：“细胞在大脑中生长并不是那么容易。他们需要一些帮助。”

最近的研究表明，癌细胞分泌有助于转移的细胞外囊泡（EVs）这些小载体运送着无数的分子，其中的关键是microRNA。然而，尚不清楚这些内容物如何促进转移。

“如果癌细胞做了所有这些工作来制造microRNA并分泌它们，它们就不会随意扔掉一些垃圾，”加州大学圣地亚哥分校（University of California, San Diego）的癌症生物学家Shizhen Emily Wang说。“他们这么做一定是有目的的。”

现在，在《Nature Communications》上发表的一项研究中，Wang和她的同事展示了起源于乳腺癌细胞的EVs如何将microRNA传递到脑细胞以促进转移该研究描述了一种机制，其他迁移性癌症也可能利用这种机制进入大脑，并提出了一种潜在的生物标志物，用于表现出脑转移倾向的乳腺癌。

没有参与这项研究的Rosner说：“这是一种新的机制，通过这种机制，脑细胞被重新编程为癌症。”

十多年前，关于血液中存在microRNA的报道开始出现。众所周知，microRNA水平在癌症中经常发生改变，这促使人们共同努力了解血清microRNA是否是癌症的可靠生物标志物。先前的研究还表明，来自癌细胞的microRNA可以调节外来组织中细胞的行为，使环境更适合它们的生长研究乳腺癌细胞信号通路的Wang想要更深入地研究乳腺癌细胞分泌的microRNA是否驱动了转移。

为了验证这一点，Wang和她的团队从乳腺癌细胞或非癌细胞中收集EVs，并将它们与乳腺癌细胞一起静脉注射到小鼠体内。他们发现，只有癌细胞分泌的EVs才会引发癌细胞向远处器官的转移。他们想知道癌细胞EVs中的microRNA是否引发了转移。因此，研究人员分析了转移性乳腺癌患者血清中的microRNA，其中一半患有脑转移。四种microRNA在脑转移患者中的表达高于癌症扩散到其他器官的患者。然而，研究小组并不知道这些microRNA是否来自EVs。为了回答这个问题，他们从具有向大脑迁移倾向的乳腺癌细胞系中提取了EVs，并分析了它们的microRNA含量他们发现四种microRNA中的一种miR-199b显著增加。当Wang搜索microRNA靶点数据库时，她发现了miR-199b调节的数百个潜在基因。

“我可能只认出了十几个，”Wang回忆道。她不知道如何理解他们的发现。

通过关注对脑细胞功能至关重要的基因，作者缩小了候选基因的长名单。当他们将这一标准应用于扫描miR-199b可能的靶序列的算法时，作者找到了三个基因，它们都参与调节脑细胞之间的代谢串音：溶质载体家族1成员2 (SLC1A2)，溶质载体家族38成员2 （SLC38A2）和溶质载体家族16成员7 （SLC16A7）。

“这不是一个单一的基因。这是一个对大脑功能非常重要的回路。这是我们整个研究过程中最激动人心的时刻。”

这三个基因编码的膜蛋白在脑细胞之间运输不同的代谢物，为脑细胞提供能量。在大脑中，神经元相互交流的一种方式是分泌谷氨酸。星形胶质细胞是一种神经胶质细胞，它吸收多余的谷氨酸，将其转化为谷氨酰胺（谷氨酸的前体），并将其循环回神经元以补充其储存。这个过程也保护神经元免受长期暴露于谷氨酸的毒性作用。三种靶向miR-199b的溶质载体蛋白协同工作，协调这种谷氨酸回收程序。在转移性乳腺癌中，miR-199b调节这条代谢高速公路，为癌症提供营养。

一旦他们聚焦于这个网络，Wang和她的团队就会放大miR-199b如何调节代谢物及其转运蛋白的水平。他们用具有高水平miR-199b或microRNA的EVs处理培养的星形胶质细胞和神经元，而microRNA在脑转移患者中不存在高水平。只有miR-199b EVs下调了这三个基因的水平。在miR-199b EVs中浸泡的细胞也消耗较少的谷氨酸、谷氨酰胺和乳酸。当研究小组引入抗miR-199b分子或过表达溶质载体基因时，培养细胞的代谢物消耗又恢复了。接下来，作者用miR-199b EVs对收集的小鼠脑切片进行预处理，并将乳腺癌细胞移植到其上。他们观察到，与穿梭其他microRNA的EVs相比，癌细胞在miR-199b存在下生长得更快。

当Wang和她的团队给小鼠注射来自乳腺癌细胞的miR-199b EVs并分析它们的大脑时，他们发现相对于对照组，谷氨酰胺和乳酸水平更高。为了检查营养物质的高可用性是否会促进癌细胞的转移，他们给小鼠注射了miR-199b EVs，并将乳腺癌细胞移植到乳腺组织中。五周后，作者观察到这些小鼠的脑转移水平很高，而原发乳腺肿瘤没有明显生长。

此前，科学家们已经证明，脑转移癌细胞EVs中的microRNA可以促进血脑屏障的破坏，抑制正常细胞的葡萄糖代谢，有利于癌细胞的葡萄糖消耗。这项研究在脑转移中又迈出了关键的一步，展示了microRNAs如何操纵细胞为其生长提供更多的营养。

Rosner说：“总的来说，我们正在了解新陈代谢可能对转移非常重要。至于这种定植新组织的模式有多普遍，我想这并不局限于乳腺癌。”