科学食疗：切断癌细胞获取脂肪的途径，诱导铁死亡加强癌症治疗

铁死亡是一种由细胞磷脂氧化损伤引起的非凋亡形式的细胞死亡。为了修复这种损伤，细胞通过谷胱甘肽过氧化物酶4 （GPX4）将有毒的脂质过氧化物还原为无毒的脂质醇。通过抑制GPX4或阻断抗氧化剂如谷胱甘肽和辅酶Q10的产生，损害脂质过氧化物的修复，导致细胞内脂质过氧化物的积累，从而诱导铁死亡。由于铁死亡与多种病理状况有关，包括癌症、缺血-再灌注损伤和神经退行性疾病，因此操纵铁死亡诱导正在被探索作为一种新的治疗策略。

含有多不饱和脂肪酸（PUFAs）的磷脂特别容易被氧化，因为它们有多个双键。特别是花生四烯酸（20:4(n-6)）和肾上腺酸（22:4(n-6)）与某些细胞类型的铁死亡诱导有关，补充外源性多不饱和脂肪酸可以通过将其掺入磷脂使细胞对铁死亡敏感。饱和脂肪酸（SFA）和单不饱和脂肪酸（MUFAs）不易被氧化，向细胞提供单不饱和脂肪酸可通过从质膜中置换含多不饱和脂肪酸的磷脂来抑制铁死亡。基于这些结果，增加的细胞PUFA水平促进铁死亡敏感性，而更高的MUFA水平赋予铁死亡抗性。癌细胞对铁死亡诱导的敏感性依赖于环境，确定控制铁死亡易感性的因素将使这一过程更好地靶向癌症治疗。

范安德尔研究所科学家研究发现，切断癌细胞获得脂肪的途径、限制癌细胞外脂质，可增加癌细胞对铁死亡的敏感性，尽管可以氧化的细胞PUFAs水平降低。利用基于质谱的脂质组学和稳定同位素脂肪酸标记，作者对脂质限制如何改变细胞脂质代谢途径活性进行详细研究，发现脂质匮乏的细胞激活了PUFA运输途径，在该途径中，PUFA从TG中释放出来，转化为高度不饱和的PUFA，并用于合成二酰基和醚类磷脂。磷脂池中PUFAs的积累促进了脂质匮乏的癌细胞对铁死亡诱导的敏感性。这些发现的一个含义是，总细胞水平的PUFAs单独不一定预测铁死亡的易感性。相反，脂质重塑持续发生，部分受环境变化调节，高度不饱和PUFA转运到适当的磷脂池有助于癌细胞对铁死亡的敏感性。研究结果表明，降低肿瘤微环境中脂质可用性的策略可能会提高铁死亡诱导剂治疗癌症的疗效。该研究结果发表在《Cell Chemical Biology》杂志上，为开发量身定制的饮食策略奠定了基础，以帮助抗癌药物更好地杀死恶性细胞。

VAI助理教授，该研究的通讯作者Evan Lien博士说：“我们想让癌症治疗更有效。要做到这一点，最好的方法是了解癌细胞的行为方式，并找出突破它们防御的方法。我们的发现是朝着循证饮食迈出的重要一步，有朝一日，这种饮食可能会增强现有的治疗方法。”

脂肪是维持健康机能所必需的关键营养素。癌细胞劫持正常的细胞过程，窃取脂肪等资源，然后作为病态细胞生长和扩散的燃料。许多使癌细胞不受控制地生长的机制也使它们能够避免通常杀死和清除病态细胞的细胞质量控制过程。铁死亡可能是一个例外，这使得它成为癌症治疗中潜在的强大工具。利用细胞模型，Lien和他的团队表明，去除癌细胞获取脂肪的途径，使它们对铁死亡高度敏感，可进而对诱导铁死亡的药物高度敏感。

Lien说，这些发现很有希望，但要在其他癌症模型中复制这一发现，还需要做更多的工作。他和他的团队还在研究是否可以通过饮食来控制脂肪的类型和数量，从而使铁死亡诱导剂更有效地发挥作用。

“饮食是相对容易改变的东西，”Lien说。“我们还没有做到这一点，但我们最兴奋的是，我们如何能够利用我们所学到的东西，有一天设计出适合不同类型治疗的饮食。这可能会带来变革。”