Nature：慢性炎症如何导致心脏纤维化

在人体的大多数器官中，疤痕的积累（也就是纤维化）是慢性疾病和衰老的征兆。减缓或阻止纤维化有助于治疗心脏、肝脏、肾脏和肺部疾病。然而，这些器官的纤维化仍然是一种致命的疾病，而且治疗方法有限。

近日，格拉斯通研究所（Gladstone Institutes）的科学家们已经弄清了免疫细胞究竟是如何触发成纤维细胞激活并导致心脏纤维化的。他们发现，阻断免疫细胞和成纤维细胞之间的信号传导可以防止这种纤维化。

这项研究成果于10月23日发表在《Nature》杂志上。此外，现有的药物可靶向其中的一些信号分子，有望应用于心脏病的治疗。

格拉斯通研究所所长、资深作者Deepak Srivastava博士表示：“心力衰竭影响着全球2500万人，炎症和纤维化在心力衰竭以及其他纤维化疾病的恶化中扮演着至关重要的角色。发现阻止这些过程的新方法可以帮助数百万人。”

心脏病会改变免疫细胞和成纤维细胞

科学家们早就知道，炎症和纤维化同时发生在病变器官和正常的衰老过程中。心脏、肝脏、肾脏和肺部的纤维化会导致器官不健康地增厚和变硬，进而影响其功能并导致器官衰竭。不过，人们对炎症的确切作用及其如何导致纤维化还不完全清楚。

在这项新研究中，研究人员利用小鼠来分析免疫细胞和成纤维细胞在心脏病期间是如何变化的。他们用一种名为BET抑制剂的药物来治疗小鼠，这种药物之前曾被证明能够防止动物中的纤维化，但对其他组织有许多副作用。

他们的目标是弄清楚在治疗心脏病时细胞发生了哪些变化，并从中获得一些线索，以便为人类开发更有靶向性的治疗方法。

共同第一作者、加州大学旧金山分校的Arun Padmanabhan博士称：“在心力衰竭期间，免疫细胞中的许多促炎基因被激活，然后在治疗期间被抑制。因此，很显然，使用这种药物，我们可以在阻止炎症的同时防止纤维化。”

从巨噬细胞到成纤维细胞的信号

之后，通过一系列的实验，研究人员发现了炎症和纤维化之间新的分子联系。他们详细介绍了一系列从巨噬细胞开始的事件，巨噬细胞在引发炎症的过程中起着核心作用。

早在2021年，同一个研究团队发现，在成纤维细胞中，MEOX1基因的开启可通过激活细胞来引发纤维化。然而，他们并不知道成纤维细胞是如何感知心脏中的压力而被激活的。

在这项新研究中，科学家们发现，当心脏处于病变状态时，巨噬细胞中的调控基因Brd4被激活，并使免疫细胞产生信号分子IL-1β。当它与邻近的成纤维细胞相互作用时，IL-1β蛋白激活成纤维细胞中的“主开关”MEOX1。至此，炎症与纤维化关联起来。

Padmanabhan说：“我们能够准确地指出巨噬细胞中炎症开始的位置，以及它如何影响成纤维细胞。了解整个事件将让我们能够从多个角度对这一过程进行早期干预，并找到更好的方法来预防患者的纤维化。”

事实上，研究人员在小鼠实验中发现，阻断巨噬细胞纤维化途径中的不同步骤——包括Brd4和IL-1β——有助于缓解心脏病动物的心脏纤维化。

此外，由于IL-1β蛋白在驱动全身炎症方面具有其他作用，目前已开发出药物来阻止其在癌症、类风湿性关节炎和糖尿病等疾病中的活性。不过要确定这些药物是否会影响心脏或其他器官的纤维化，还需要进一步的研究。