发布日期： 2024年10月25日
来源：Nature
文章内容
大约30%的髓系恶性疾病患者有一种叫做TET甲基胞嘧啶双加氧酶2 （TET2）的基因突变。这种基因负责提供制造某些蛋白质的指令，并且已知具有肿瘤抑制功能。
10月2日发表在《Nature》杂志上的一项研究首次解释了TET2酶活性的途径，这对其肿瘤抑制功能至关重要。Mingjiang Xu博士是位于圣安东尼奥的德克萨斯大学健康科学中心Joe R. and Teresa Lozano Long医学院的分子医学教授，他是这项研究的共同主要研究者。这项工作是德克萨斯大学圣安东尼奥分校的科学家们和芝加哥大学的科学家们共同努力的成果，由共同首席研究员Chuan He博士领导。
UT健康圣安东尼奥Joe R. and Teresa Lozano Long医学院分子医学教授Xu说：“目前还没有针对这些TET2突变癌症的特异性靶向治疗或疗法。这一途径为靶向治疗和靶向预防打开了大门。”
当TET2发生突变并不能正常工作时，恶性细胞就会失去控制。该基因的突变多年前就被确定为慢性髓细胞白血病、急性髓细胞白血病和骨髓增生异常综合征等血癌的罪魁祸首，但TET2基因改变导致疾病的机制仍然是一个谜。直到现在。
大约15年前，Xu是首批发现TET2突变足以在小鼠模型中引起髓系恶性肿瘤的科学家之一。他的开创性工作导致了TET2及其肿瘤抑制功能的进一步研究。在这一发现之后，世界各地的数十个实验室试图了解其潜在机制。然而，据Xu教授说，其他科学家只关注TET2对DNA的影响，却碰壁了。
当时，他的团队首次证明了TET2的酶活性对调节肿瘤抑制功能至关重要。Xu意识到TET2对DNA的作用不足以完全解释这种作用，他假设TET2使用RNA作为底物的酶促作用可能同样重要。
他们与芝加哥的世界知名RNA修饰专家何教授合作，发现TET2可以修饰染色质相关的RNA，从而导致基因表达的变化。目前的研究阐明了这一过程，突出了一些有希望的新治疗靶点。
“让我们感到惊讶的一件事是，这种途径对TET2介导的基因表达有多么强大，”Xu说。“这是一种由这种途径介导的量子结构变化。”
该研究表明，TET2的缺失创造了一条通向开放染色质环境的途径，该环境允许基因表达变化，从而导致血癌细胞的激活和生长。
Xu说：“我们发现m⁵C的解读蛋白MBD6是治疗TET2突变的髓系恶性肿瘤的一个很好的治疗靶点。”
这项研究的发现对于发现治疗和预防TET2突变相关疾病的方法具有转折性意义。Xu说，下一步将致力于研究分子抑制剂，以破坏这一途径，并导致高度靶向治疗。
随着它在某些血癌中的作用，大约十年前，人们发现大约10%的70岁及以上的基因突变（包括但不限于TET2突变）的人会产生不确定潜力的克隆造血（CHIP）。
Xu说：“这些人患骨髓癌和心血管疾病的可能性要高得多。这使得我们的发现更加重要，因为老龄化人口正在增长，这些人需要预防性干预。”
这项研究是一个转折点，可能会导致探索这一途径中的几个参与者，这些参与者可能成为治疗干预的目标。
据Xu说，这项研究也是他生物医学生涯的标志性作品。他在五年前被招募到德克萨斯大学圣安东尼奥分校，不久之后接受了美国国立卫生研究院的资助，进一步探索TET2和RNA修饰对这些疾病的影响。
Xu说，这一发现是通过德克萨斯大学圣安东尼奥分校健康管理部门、他的团队和大学的支持环境的信任和支持才得以实现的。他说，如果没有来自分子医学、细胞系统和解剖系以及芝加哥大学团队的团队成员的共同努力，这项开创性的工作是不可能完成的。
交流讨论
“黑暗蛋白质组”揭示数千种新人类基因
开创性的方法描绘了活体大脑中的基因活动
细胞年轻的秘密可能在于核仁的大小
