图 外侧隔核脑区Esr1阳性神经元参与奖赏调控及METH成瘾机制

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82171492、82101569）等资助下，中国科学院深圳先进技术研究院朱英杰研究员团队在奖赏调控和药物成瘾机制研究方面取得进展。研究成果以“外侧隔核奖赏处理的细胞和环路结构（Cellular and circuit architecture of the lateral septum for reward processing）”为题，于2024年8月21日在以封面文章发表在《神经元》（Neuron）杂志，论文链接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(24)00411-2。

　　外侧隔核脑区（Lateral septum, LS）作为最早被报道产生奖赏效应的脑区，在奖赏调控及药物成瘾中发挥重要作用。然而其细胞环路构筑和介导奖赏效应的精确细胞来源尚不清楚。

　　研究团队采用单细胞转录组测序技术完成了LS的细胞图谱绘制，鉴定了其主要神经细胞类型及空间分布。发现集中在腹侧亚区的雌激素1型受体阳性神经元（LS^Esr1）通过激活腹侧被盖区（Ventral tegmental area, VTA）多巴胺神经元促进奖赏效应。通过神经环路示踪实验，研究团队发现LS也接收VTA多巴胺神经元投射，并且LS的多巴胺只有在甲基苯丙胺（Methamphetamine, METH）刺激下才会增加。失活LS^Esr1神经元可以消除METH的奖赏效应，而不影响美食和社交奖赏。长期的METH暴露后，LS^Esr1神经元的超极化激活环核苷酸门控通道1型（Hyperpolarization-activatedcyclic nucleotide-gated channel 1, HCN1）离子通道表达发生上调，导致神经元兴奋性增加。特异性敲除LS^Esr1神经元的HCN1通道，小鼠仍能体验到METH的奖赏效应，但行为敏化被消除（图）。

　　该研究不仅揭示了外侧隔核脑区在奖赏处理和药物成瘾过程中的调控机制，而且为药物成瘾的治疗提供了潜在的新靶点。